Adcetris 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ; anticorps monoclonaux et conjugué anticorps médicament ; Code ATC : L01FX05.
Mécanisme d'action
Le brentuximab vedotin est un ADC qui libère un agent antinéoplasique ce qui se traduit par une mort apoptotique sélective des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30. Les données précliniques suggèrent que l'activité biologique du brentuximab vedotin résulte d'un processus en plusieurs étapes. La liaison de l'ADC à l'antigène CD30 à la surface de la cellule déclenche l'internalisation du complexe ADC-CD30 qui est ensuite transféré au compartiment lysosomial. Au sein de la cellule, le principe actif la MMAE, est libérée de l'anticorps par clivage protéolytique. La liaison de la MMAE à la tubuline perturbe le réseau de microtubules dans la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et se traduit par la mort apoptotique des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30.
Le LH classique, le LAGCs et les sous-types de LTC (y compris MF et LCPAGC) expriment le CD30 en tant qu'antigène sur la surface des cellules tumorales. Cette expression est indépendante du stade de la maladie, des traitements utilisés ou de la réalisation antérieure ou non d'une greffe de cellules souches. Ces observations font du CD30 une cible pour le traitement thérapeutique. En raison de son mécanisme d'action ciblant le CD30, brentuximab vedotin peut surmonter la chimio-résistance puisque le CD30 est uniformément exprimé chez les patients réfractaires à la polychimiothérapie, quel que soit le statut antérieur de greffe. Le mécanisme d'action du brentuximab vedotin ciblant l'antigène CD30, l'expression uniforme du CD30 tout au long des stades des pathologies LH classique, LAGCs et LTC CD30+, le spectre d'activité et les preuves cliniques dans ces deux pathologies après de multiples lignes de traitement, fournissent une justification biologique pour son utilisation chez les patients ayant un LH ou un LAGCs réfractaire ou récidivant avec ou sans ASCT antérieure, et après au moins un traitement systémique antérieur dans le cas du LTC CD30+.
Les contributions au mécanisme d'action d'autres fonctions associées de l'anticorps n'ont pas été exclues.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
Quarante-six (46) patients atteints d'affections hématologiques exprimant l'antigène CD30 ont été évaluables sur les 52 patients traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines dans le cadre d'une étude multicentrique de phase 1 à bras unique, ouverte, pour examiner l'innocuité cardiaque. Le principal objectif était d'évaluer l'effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque et l'analyse principale prédéfinie portait sur les changements de l'espace QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du Cycle 1.
La borne supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 90 % de l'effet moyen sur l'espace QTc a
été < 10 msec à chacun des points post valeur initiale du Cycle 1 et du Cycle 3 de traitement. Ces données indiquent que le brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines n'induit pas de prolongation de l'espace QT cliniquement pertinente chez des patients atteints d'affections malignes exprimant le CD30.
Efficacité et sécurité cliniques
Lymphome de Hodgkin
Étude C25003
L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS ont été évaluées dans un essai multicentrique randomisé à
2 bras mené en ouvert chez 1 334 patients atteints d'un LH au stade avancé non traité précédemment, en association avec une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]). Les patients atteints d'un LH nodulaire à prédominance lymphocytaire (LHNPL) n'étaient pas inclus dans l'étude. Tous les patients présentaient un LH exprimant le CD30 confirmé par histologie. Soixante-deux pour cent des patients présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Parmi les
1 334 patients, 664 patients ont été randomisés dans le bras ADCETRIS + AVD et 670 patients ont été randomisés dans le bras ABVD (doxorubicine [A], bléomycine [B], vinblastine [V] et dacarbazine [D]) et stratifiés par le nombre de facteurs de risque IPFP (International Prognostic Factor Project) et par région. Les patients ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec 1,2 mg/kg d'ADCETRIS administré en perfusion intraveineuse sur 30 minutes + doxorubicine 25 mg/m², vinblastine 6 mg/m² et dacarbazine 375 mg/m². Le nombre médian de cycles reçus était de 6 (entre 1 et 6 cycles). Le Tableau 6 récapitule les caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion. Il n'y a pas de différences pertinentes dans les caractéristiques des patients et de la maladie entre les deux bras.
Tableau 6 : Récapitulatif des caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude de phase 3 sur le LH non traité précédemment

Caractéristiques des patients	ADCETRIS + AVD n = 664	ABVD n = 670
Âge médian (intervalle)	35 ans (18-82)	37 ans (18-83)
Patients ≥ 65 ans, n (%)	60 (9)	62 (9)
Sexe, n (%)	378H (57) 286F (43)	398H (59) 272F (41)
Statut ECOG, n (%)
0	376 (57)	378 (57)
1	260 (39)	263 (39)
2	28 (4)	27 (4)
Non connu	0	2
Caractéristiques de la maladie
Délai médian entre le diagnostic de LH et la première dose (intervalle)	0,92 mo (0,1-21,4)	0,89 mo (0,0-81,4)
Stadea du LH au diagnostic initial, n (%)
III	237 (36)	246 (37)
IV	425 (64)	421 (63)
Sans objet	1 (< 1)	1 (< 1)
Non connu	0	2 (< 1)
Atteinte extra-ganglionnaire au moment du diagnostic, n (%)	411 (62)	416 (62)
Facteurs de risque IPFPb, n (%)
0-1	141 (21)	141 (21)
2-3	354 (53)	351 (52)
4-7	169 (25)	178 (27)
Atteinte médullaire au moment du diagnostic ou de l'inclusion, n (%)	147(22)	151 (23)
Symptômes Ba, n (%)	400 (60)	381 (57)

^a Selon la stadification Ann Arbor
^b. IPFP = International Prognostic Factor Project
Le critère d'évaluation primaire dans l'étude C25003 était la SSP modifiée (SSPm) selon un Centre d'Analyse Indépendant (IRF), définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, le décès du patient ou l'évaluation d'une réponse non complète confirmée (RNC) à l'issue du traitement de première intention selon l'IRF suivi de l'administration d'un traitement anticancéreux ultérieur. La date de l'événement modifié était la date du premier PET-scan à l'issue du traitement de première intention qui démontrait l'absence de réponse complète (RC) définie par un score de Deauville ≥ 3. La SSP modifiée médiane selon l'évaluation de l'IRF n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Les résultats dans la population en intention de traiter (ITT) montraient une amélioration statistiquement significative de la SSP modifiée dans le bras ADCETRIS+ AVD, avec un risque relatif stratifié de 0,770 (IC à 95 %, 0,603 ; 0,983, p = 0,035), indiquant une réduction de 23 % du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'ADCETRIS+ AVD versus ABVD.
Le Tableau 7 présente les résultats d'efficacité pour la SSP modifiée et la survie globale (SG) dans la population ITT.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un LH non traités précédemment et recevant un traitement de 1,2 mg/kg d'ADCETRIS + AVD aux jours 1 et 15 d'un cycle de
28 jours (ITT)

	Population en intention de traiter (ITT)
	ADCETRIS + AVD n = 664	ABVD n = 670	Risque relatif stratifié et valeur de p
Nombre d'événements (%)	117 (18)	146 (22)	0,77 (IC à 95 % [0,60 ; 0,98]) valeur de p = 0,035
SSPm estiméea selon l'IRF à 2 ans (%)	82,1 (IC à 95 % [78,8 ; 85,0])	77,2 (IC à 95 % [73,7 ; 80,4])
Survie globaleb Nombre de décès (%)	28 (4)	39 (6)	0,73 (IC à 95 % [0,45 ; 1,18]) valeur de p = 0,199

^a.Au moment de l'analyse, le temps de suivi médian de la SSP modifiée dans les deux bras était de 24,6 mois
^b.Données issues de l'analyse intermédiaire de la SG
Figure 1 : Survie sans progression modifiée selon l'IRF dans la population ITT
(ADCETRIS + AVD vs. ABVD)
Valeur de p au test du Log-rank : 0,035
Risque relatif (IC à 95 %) : 0,770 (0,603 ; 0,983)
Nbre d'événements A+AVD : 117 ABVD : 146
Les autres critères d'évaluation secondaires de l'efficacité, notamment la CR et l'ORR à l'issue de la randomisation, le taux de CR à l'issue du traitement de première intention et le taux de PET-scan négatif à la fin du cycle 2, la durée de réponse (DR), la durée de la rémission complète (DRC), la survie sans maladie (SSM) et la survie sans événement (SSE), étaient tous en faveur
d'ADCETRIS + AVD dans la population ITT.
Des analyses de sous-groupe pré-spécifiées de la SSP modifiée selon l'IRF n'ont montré aucune différence cliniquement significative entre les deux bras de traitement chez les patients âgés (patients ≥ 60 ans [n = 186] (RR = 1,00, IC à 95 % [0,58 ; 1,72]) et ≥ 65 ans [n = 122] (RR = 1,01, IC à 95 %
[0,53 ; 1,94]) et les patients sans atteinte extra-ganglionnaire (n = 445) (HR = 1,04, IC à 95 % [0,67 ;
1,62]).
À la date limite du 1^er juin 2021, soit environ 5 ans après l'inclusion du dernier patient, les résultats dans la population ITT ont montré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras ADCETRIS + AVD par rapport aux patients traités par ABVD [HR = 0,59, IC à 95 % (0,396, 0,879)] ; voir la Figure 2.
Dans la population de stade III, les résultats de SG indiquaient une réduction de 14 % du risque de décès dans le bras A + AVD comparé aux patients du bras ABVD (RR = 0,86, IC à 95 % [0,452 ; 1,648]) ; dans la population de stade IV, le risque de décès était réduit de 52 % (RR = 0,48, IC à 95 % [0,286 ; 0,799]). Une analyse en sous-groupes de la SG n'a montré aucune différence cliniquement significative entre les deux bras de traitement chez les patients sans atteinte extra-ganglionnaire
(n = 445) (RR = 1,18, IC à 95 % [0,641 ; 2,187]).
La SG médiane n'a pas été atteinte que ce soit chez les patients traités par ADCETRIS + AVD ou les patients traités par ABVD [IC à 95 % non estimable].
Figure 2 : Survie globale (ADCETRIS + AVD vs ABVD) (ITT, 6 ans de suivi médian)
Une analyse descriptive de la SG a été réalisée à l'aide de données avec un suivi médian de plus de
7 ans pour la SG. Dans la population ITT, une proportion plus faible de patients randomisés pour recevoir A + AVD sont décédés (44 décès, 7 %), comparé aux patients randomisés pour recevoir ABVD (67 décès, 10 %, HR = 0,61 ; IC à 95 % [0,414 ; 0,892]). Des proportions similaires de patients au stade III randomisés pour recevoir A + AVD (20 décès, 8 %) et ABVD (20 décès, 8 %) sont décédés (HR = 1,00 ; IC à 95 % [0,540 ; 1,866]). Une plus faible proportion de patients au stade IV randomisés pour recevoir A + AVD (24 décès, 6 %) sont décédés comparé aux patients randomisés pour recevoir ABVD (46 décès, 11 % ; HR = 0,48, IC à 95 % [0,291 ; 0,784]).
Dans la population ITT, 33 % de moins des patients traités par ADCETRIS + AVD ont reçu une chimiothérapie de rattrapage (n = 66), une chimiothérapie à forte dose et une greffe (n = 36), comparés à ceux traités par ABVD (n = 99 et n = 54, respectivement). Dans la population atteinte d'une maladie de stade IV, 35 % de moins des patients traités par ADCETRIS + AVD ont reçu une chimiothérapie de rattrapage (n = 45) comparés à ceux traités par ABVD (n = 69) et 22 % de moins des patients sous ADCETRIS + AVD ont reçu une chimiothérapie à forte dose et une greffe (n = 29) comparé à ceux traités par ABVD (n = 37).
Étude SGN35-005
L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à 2 bras incluant 329 patients atteints d'un LH et ayant un risque de récidive ou de progression après une ASCT. Les patients atteints d'une maladie cérébro-méningée confirmée, notamment des antécédents de LEMP, étaient exclus de l'étude. Les caractéristiques des patients sont précisées dans le Tableau 8. Sur les 329 patients, 165 ont été randomisés dans le bras de traitement et 164 ont été randomisés dans le bras placebo. Dans l'étude, les patients devaient recevoir leur première dose après rétablissement de l'ASCT (de 30 à 45 jours après l'ASCT). Les patients étaient traités avec 1,8 mg/kg d'ADCETRIS ou un placebo correspondant, par voie intraveineuse sur 30 minutes, toutes les 3 semaines pendant un maximum de 16 cycles.
Les patients admissibles devaient présenter au moins l'un des facteurs de risque suivants :
• LH réfractaire au traitement de première ligne
• LH récidivant ou progressif survenu < 12 mois après la fin du traitement de première ligne
• Atteinte extra-ganglionnaire au moment de la récidive pré-ASCT, notamment extension extra-ganglionnaire des ganglions dans les organes vitaux adjacents.
Tableau 8 : Résumé des caractéristiques initiales des patients et de la maladie dans l'étude de phase 3 sur le LH post-ASCT

Caractéristiques des patients	ADCETRIS n = 165	Placebo n = 164
Âge médian, ans (tranche)	33 ans (18-71)	32 ans (18-76)
Sexe	76H (46 %)/89F (54 %)	97H (59 %)/67F (41 %)
Statut ECOG
0	87 (53 %)	97 (59 %)
1	77 (47 %)	67 (41 %)
2	1 (1 %)	0
Caractéristiques de la maladie
Nombre médian de chimiothérapies antérieures (intervalle)	2 (2-8)	2 (2-7)
Délai médian entre le diagnostic de LH et la première dose (intervalle)	18,7 mo (6,1-204,0)	18,8 mo (7,4-180,8)
Stade au diagnostic initial du LH
Stade I	1 (1 %)	5 (3 %)
Stade II	73 (44 %)	61 (37 %)
Stade III	48 (29 %)	45 (27 %)
Stade IV	43 (26 %)	51 (31 %)
Non connu	0	2 (1 %)
Statut du PET scan avant l'ASCT
FDG-AVID	64 (39 %)	51 (31 %)
FDG-NEGATIVE	56 (34 %)	57 (35 %)
NON REALISÉ	45 (27 %)	56 (34 %)
Atteinte extra-ganglionnaire au moment de la récidive pré-ASCT	54 (33 %)	53 (32 %)
Symptômes de type Ba	47 (28 %)	40 (24 %)
Meilleure réponse au traitement de rattrapage pré-ASCTb
Réponse complète	61 (37 %)	62 (38 %)
Réponse partielle	57 (35 %)	56 (34 %)
Maladie stable	47 (28 %)	46 (28 %)
Statut du LH à l'issue de la chimiothérapie standard de première ligneb
Réfractaire	99 (60 %)	97 (59 %)
Récidivant dans les < 12 mois	53 (32 %)	54 (33 %)
Récidivant dans les ≥ 12 mois	13 (8 %)	13 (8 %)

^a. Pour la maladie réfractaire ou dès progression ou récidive après le traitement de première ligne.
^b. Facteurs de stratification à la randomisation.
Les résultats d'efficacité de la première analyse du critère d'évaluation principal sont présentés dans le Tableau 9. Le critère d'évaluation primaire de la SSP selon l'IRF a été atteint et affichait une différence de SSP médiane de 18,8 mois en faveur du bras de traitement.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LH à risque accru de récidive ou de progression après une ASCT et traités avec 1,8 mg/kg d'ADCETRIS toutes les 3 semaines (ITT, première analyse)

	ADCETRIS n = 165	Placebo n = 164	Risque relatif stratifié
Survie sans progressiona	Médiane par IRF
	42,9 mois (IC à 95 % [30,4 ; 42,9])	24,1 mois (IC à 95 % [11,5 ; -])	0,57 (IC à 95 % [0,40 ; 0,81]) Test log-rank stratifié p = 0,001
	Médiane selon l'Investigateur
	Non atteint (IC à 95 % [26,4 ; -])	15,8 mois (IC à 95 % [8,5 ; -])	0,5 (IC à 95 % [0,36 ; 0,70])b
Survie globale	Nombre de décès (%)
	28 (17)	25 (15)	1,15 (IC à 95 % [0,67 ; 1,97]

^a. Au moment de la première analyse, le temps de suivi médian dans les deux bras était de 30 mois (intervalle de 0 à 50). ^b. Le test log-rank stratifié n'a pas été réalisé pour la SSP selon l'Investigateur.
Les analyses de sous-groupe pré-spécifiées de la SSP selon l'IRF ont été réalisées en fonction de la meilleure réponse des patients au traitement de rattrapage pré-ASCT, le statut du LH après le traitement de première ligne, l'âge, le sexe, le poids initial, le statut de performance ECOG initial, le nombre de traitements avant l'ASCT, la région géographique, le statut PET pré-ASCT, les symptômes de type B après échec du traitement de première ligne et le statut d'atteinte extra-ganglionnaire pré-ASCT. Les analyses ont montré une tendance constante à un bénéfice pour les patients sous ADCETRIS par rapport aux patients sous placebo, à l'exception des patients âgés de ≥ 65 ans (n = 8).
Aucune différence n'a été observée en termes de qualité de vie entre le bras de traitement et le bras placebo. L'analyse de l'utilisation des ressources médicale (URM) a montré que les hospitalisations et les consultations externes, ainsi que les journées travaillées/autres activités manquées par les patients et les aidants, étaient moins élevées avec ADCETRIS qu'avec le placebo chez les patients atteints de LH avec un risque accru de récidive.
Une analyse actualisée réalisée après 3 ans de suivi a montré une amélioration prolongée de la SSP selon l'IRF (RR = 0,58 [IC à 95 % (0,41 ; 0,81)]).
Au moment de la clôture de l'étude, environ 10 ans après l'inclusion du premier patient, la SSP selon l'investigateur continuait de montrer un bénéfice (HR = 0,51 [IC à 95 % (0,37, 0,71)]). Les résultats de survie globale étaient cohérents avec ceux rapportés au moment de la première analyse (HR = 1,11 [IC à 95 % (0,72, 1,70)]).
La Figure 3 présente la SSP selon l'investigateur dans la population ITT au moment de la clôture de l'étude.
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l'investigateur (ITT, clôture de l'étude)
Analyses post hoc des facteurs de risque
Des analyses post hoc ont été réalisées pour la première analyse du critère d'évaluation principal afin d'évaluer l'impact du risque élevé (nombre de facteurs de risque) sur le bénéfice clinique
(Tableau 10). Les facteurs de risque représentatifs pour ces analyses étaient :
• LH survenu < 12 mois ou LH réfractaire au traitement de première ligne
• Meilleure réponse de RP ou de MS au dernier traitement de rattrapage, déterminée par TDM et/ou PET scan
• Atteinte extra-ganglionnaire à la récidive pré-ASCT
• Symptômes de type B à la récidive pré-ASCT
• Au moins deux traitements de rattrapage antérieurs.
Les résultats de ces analyses post hoc suggèrent un bénéfice clinique accru chez les patients avec au moins deux facteurs de risque mais aucune différence en fonction des facteurs de risque individuels. Aucun bénéfice n'a été observé en termes de SSP ou de SG chez les patients avec un facteur de risque de récidive ou de progression.
Tableau 10 : Résumé de la SSP selon l'IRF et de la SG selon le nombre de facteurs de risque dans l'étude de phase 3 sur le LH post-ASCT (première analyse)

Survie sans progression selon l'IRF
	Nombre de facteurs de risque = 1		Nombre de facteurs de risque ≥ 2		Nombre de facteurs de risque ≥ 3
	ADCETRIS n = 21	Placebo n = 28	ADCETRIS n = 144	Placebo n = 136	ADCETRIS n = 82	Placebo n = 84
Nombre de patients dont la maladie a progressé ou qui sont décédésa (%)	9 (43)	7 (25)	51 (35)	68 (50)	32 (39)	49 (58)
Risque relatif stratifié	1,65 (IC à 95 % [0,60 ; 4,55])b		0,49 (IC à 95 % [0,34 ; 0,71])		0,43 (IC à 95 % [0,27 ; 0,68])
Survie globale
	Nombre de facteurs de risque = 1		Nombre de facteurs de risque ≥ 2		Nombre de facteurs de risque ≥ 3
	ADCETRIS n = 21	Placebo n = 28	ADCETRIS n = 144	Placebo n = 136	ADCETRIS n = 82	Placebo n = 84
Nombre de décèsc (%)	5 (24)	1 (4)	23 (16)	24 (18)	15 (18)	16 (19)
Risque relatif stratifié	7,94 (IC à 95 % [0,93 ; 68,06])b		0,94 (IC à 95 % [0,53 ; 1,67])		0,92 (IC à 95 % [0,45 ; 1,88])

^a. Décès sans progression antérieure ou plusieurs visites d'évaluation manquées.
^b. Indique les résultats de l'analyse non stratifiée.
^c. Les événements sont les décès de toutes causes.
Au moment de l'analyse actualisée (3 ans de suivi) chez les patients avec au moins 2 facteurs de risque, le risque relatif pour la SSP selon l'IRF était de 0,49 (IC à 95 % [0,34, 0,71]) et le risque relatif pour la SSP selon l'investigateur était de 0,41 (IC à 95 % [0,29, 0,58]) (voir Figures 4 et 5).
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l'IRF chez les patients avec ≥ 2 facteurs de risque (suivi à 3 ans)
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l'investigateur chez les patients avec ≥ 2 facteurs de risque (suivi à 3 ans)
Au moment de la clôture de l'étude, environ 10 ans après l'inclusion du premier patient, le risque relatif de la SSP selon l'investigateur chez les patients avec au moins 2 facteurs de risque était de 0,41 (IC à 95 % [0,29, 0,58]). Le risque relatif de la SSP selon l'investigateur chez les patients avec au moins 3 facteurs de risque était de 0,38 (IC à 95 % [0,25, 0,59]). Les résultats de survie globale étaient cohérents avec ceux observés lors de la première analyse.
Étude SG035-0003
L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS en monothérapie ont été évaluées dans une étude pivot, ouverte, multicentrique à bras unique menée chez 102 patients atteints d'un LH récidivant ou
réfractaire. Le Tableau 11 ci-dessous récapitule les caractéristiques à l'inclusion des patients et de la maladie.
Tableau 11 : Récapitulatif des caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion lors de l'étude de phase 2 dans le LH en rechute ou réfractaire

Caractéristiques des patients	n = 102
Age médian, ans (intervalle)	31 ans (15-77)
Sexe	48H (47 %)/54F (53 %)
statut ECOG
0	42 (41 %)
1	60 (59 %)
ASCT antérieure	102 (100 %)
Schémas chimiothérapeutiques antérieurs	3,5 (1-13)
Délai entre l'ASCT et la première rechute post-greffe	6,7 mois (0-131)
Affection exprimant le CD30 confirmée par l'histologie	102 (100 %)
Caractéristiques de la pathologie
Primitive, réfractaire au traitement de première lignea	72 (71 %)
Réfractaire au traitement le plus récent	43 (42 %)
Symptômes initiaux de type B	35 (33 %)
Stade III au diagnostic initial	27 (26 %)
Stade IV au diagnostic initial	20 (20 %)

^a. Le LH primitif réfractaire est défini par l'absence de rémission complète ou une progression dans les 3 mois qui suivent la fin du traitement de première ligne.
Dix-huit (18) patients (18 %) ont reçu 16 cycles de traitement par ADCETRIS, et le nombre médian de cycles reçus a été de 9 (de 1-16).
La réponse au traitement par ADCETRIS a été évaluée par un Centre d'Analyse Indépendant (IRF) en utilisant les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). L'évaluation de la réponse au traitement a reposé sur des examens d'imagerie par CT scan spiralé du thorax, du cou, de l'abdomen et du pelvis, des examens d'imagerie par PET scan et les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été effectuées aux cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16, un examen d'imagerie par PET scan étant réalisé aux cycles 4 et 7.
Le taux de réponse objective (ORR) par l'évaluation IRF a été de 75 % (76 des 102 patients de la population en intention de traiter [ITT]), et une réduction de la tumeur a été rapportée chez 94 % des patients. Le taux de rémission complète (CR) a atteint 33 % (34 des 102 patients de la population en ITT). La survie globale médiane (OS) a été de 40,5 mois (la durée médiane de l'observation (temps jusqu'au décès ou dernier contact) après l'administration de la première dose a été de 35,1 mois (de 1,8-72,9+ mois). Le taux de survie globale à 5 ans a été estimé à 41 % (IC à 95 % [31 % ; 51 %]). En règle générale, les conclusions des investigateurs sont concordantes avec l'analyse indépendante des scans. Parmi ceux traités, 8 patients répondeurs ont par la suite reçu une greffe de cellules souches allogénique. Des résultats complémentaires sur l'efficacité sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Résultats relatifs à l'efficacité chez des patients atteints d'un lymphome hodgkinien récidivant ou réfractaire traités par ADCETRIS à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines

Meilleure réponse clinique (n = 102)	A l'analyse indépendante (IRF) n (%)	IC à 95 %
Taux de réponse objective (CR + PR)	76 (75)	64,9 ; 82,6
Rémission complète (CR)	34 (33)	24,3 ; 43,4
Rémission partielle (PR)	42 (41)	NA
Taux de contrôle de la maladie (CR + PR + stabilisation de la maladie)	98 (96)	90,3 ; 98,9
Durée de la réponse	Médiane à l'IRF	IC à 95 %
Taux de réponse objective (CR + PR)a	6,7 mois	3,6 ; 14,8
Rémission complète (CR)	27,9 mois	10,8 ; NEb
Survie globale		IC à 95 %
Médiane	40,5 mois	28,7 ; 61,9
Taux de survie globale (OS) estimé à 5 ans	41 %	31 % ; 51 %

^a. La durée de la réponse a été comprise entre 1,2+ mois et 43+ mois, et la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 9,0 mois chez les patients chez qui une réponse objective (OR) a été identifiée.
^b. Non estimable.
Une analyse exploratoire intra-patient a montré qu'environ 64 % des patients ayant un LH traités par ADCETRIS dans l'étude clinique SG035-0003 ont tiré un bénéfice clinique accru objectivé par une prolongation de la survie sans progression (SSP) par comparaison à la dernière intervention thérapeutique à laquelle ils avaient été exposés.
Sur les 35 patients (33 %) qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes après un délai médian de 0,7 mois après l'instauration du traitement par ADCETRIS a été rapportée chez 27 d'entre eux (77 %).
Données des patients atteints de LH non éligibles à une greffe de cellules souches (SCT)
Étude C25007
Une étude de phase 4 simple bras a été menée chez des patients atteints d'un LH récidivant ou réfractaire (n = 60) qui avaient reçu au moins une chimiothérapie antérieure et qui, à l'initiation du traitement par ADCETRIS, n'étaient pas considérés éligibles à une SCT ou à une polychimiothérapie. Les patients éligibles ne devaient pas avoir reçu de SCT antérieure. Le nombre médian de cycles était de 7 (de 1-16). Les patients étaient traités avec 1,8 mg/kg d'ADCETRIS toutes les 3 semaines.
Au moment de la première analyse du critère d'évaluation principal, selon l'IRF, le taux de réponse objective (ORR) dans la population ITT était de 50 % (IC à 95 %, 37-63 %). Une meilleure réponse globale de RC a été rapportée pour 7 patients (12 %) ; une RP a été rapportée pour 23 patients (38 %). Parmi ces 30 patients, le délai médian de réponse, défini comme le délai entre la première dose et la première RP ou RC, était de 6 semaines (de 5-39). Le délai médian de meilleure réponse globale, définie comme le délai entre la première dose et la meilleure réponse clinique de RP ou RC, était de 11 semaines (de 5-60). Vingt-huit patients (47 %) ont reçu une SCT après une médiane de 7 cycles (de 4-16) de traitement par ADCETRIS. Les 32 patients (53 %) n'ayant pas reçu de SCT par la suite ont également pris ADCETRIS pendant une durée médiane de 7 cycles (de 1-16).
Sur les 60 patients inclus dans l'étude, 49 patients (82 %) avaient reçu plusieurs traitements anticancéreux antérieurs et 11 patients (18 %) avaient reçu un seul traitement anticancéreux antérieur. D'après l'IRF, l'ORR était de 51 % (IC à 95 % [36-66 %]) pour les patients ayant reçu plusieurs traitements anticancéreux et de 45 % (IC à 95 % [17-77 %]) pour les patients ayant reçu un seul
traitement anticancéreux antérieur. Parmi les patients ayant reçu plusieurs traitements anticancéreux antérieurs, une meilleure réponse globale de RC a été rapportée chez 6 patients (12 %) et une RP a été rapportée chez 19 patients (39 %). Parmi les patients ayant reçu un seul traitement anticancéreux antérieur, une RC a été rapportée chez un patient (9 %) et une RP a été rapportée chez 4 patients
(36 %). Sur les 49 patients qui avaient reçu plusieurs lignes de traitement antérieures, 22 patients
(45 %) ont ensuite reçu une SCT ; sur les 11 patients qui avaient reçu un seul traitement antérieur,
6 patients (55 %) ont ensuite reçu une SCT.
Les données ont également été collectées chez des patients inclus dans une étude de phase 1 avec escalade de dose (n = 15) et dans des études de pharmacologie clinique, et chez des patients inclus dans le programme compassionnel, présentant un LH récidivant ou réfractaire qui n'avaient pas bénéficié d'ASCT, et qui étaient traités avec 1,8 mg/kg d'ADCETRIS toutes les 3 semaines.
Les caractéristiques à l'inclusion des patients ont montré l'échec des polychimiothérapies antérieures (médiane de 3 avec un intervalle de 1 à 7) avant la première administration d'ADCETRIS. Cinquante-neuf pour cent (59 %) de patients étaient à un stade avancé de la maladie (stade III ou IV) au diagnostic initial.
Les résultats des études de phase 1 et le suivi des patients en programme compassionnel ont montré, que pour les patients avec un LH réfractaire ou récidivant sans ASCT antérieure, des réponses cliniquement significatives ont pu être observées avec un taux de réponse objective, évalué par l'investigateur, de 54 % et un taux de rémission complète de 22 % après un traitement médian de
5 cycles d'ADCETRIS.
Étude SGN35-006 (étude de retraitement)
L'efficacité du retraitement par ADCETRIS chez les patients précédemment répondeurs (CR ou PR) au traitement par ADCETRIS a été évaluée dans une étude de phase 2, en ouvert, multicentrique. Vingt patients atteints d'un LH récidivant ou réfractaire ont reçu une dose initiale de 1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale de 1,2 mg/kg d'ADCETRIS administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles reçus a été de 7 (de 2-37 cycles). Sur les 20 patients évaluables atteints d'un LH et retraités par ADCETRIS, une CR a été rapportée pour 6 d'entre eux (30 %) et une PR pour 6 d'entre eux (30 %) avec un ORR de 60 %. La durée médiane de la réponse a été respectivement de 9,2 et 9,4 mois chez les patients ayant atteint une OR (CR+PR) et une CR.
Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique
Étude SGN35-014
L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS ont été évaluées dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle, double placebo, avec comparateur actif chez 452 patients atteints d'un PTCL CD30+ non traité précédemment en association au cyclophosphamide [C], la doxorubicine [H] et la prednisone [P] (CHP). Pour être inclus, les patients devaient présenter un taux d'expression de CD30 ≥ 10 % d'après l'analyse immunohistochimique. Seuls les patients présentant un PTCL CD30+ qui étaient éligibles à un traitement à base de CHOP (cyclophosphamide [C], doxorubicine [H], vincristine [O] et prednisone [P]) étaient inclus. L'association ADCETRIS + CHP n'a pas été étudiée dans l'ensemble des sous-types de PTCL. Les sous-types de PTCL inclus sont présentés dans le Tableau 13. Parmi les 452 patients, 226 ont été randomisés pour recevoir le traitement par ADCETRIS + CHP et 226 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par CHOP. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut ALK-positif des LAGCs par rapport aux autres sous-types et selon le score IPI (International Prognostic Index). Les patients ont reçu un traitement par 1,8 mg/kg d'ADCETRIS administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours associé à CHP (cyclophosphamide 750 mg/m² toutes les 3 semaines par perfusion IV, doxorubicine 50 mg/m² toutes les 3 semaines par perfusion IV, et prednisone 100 mg les jours 1 à 5 de chaque cycle de 3 semaines, par voie orale) pendant 6 à 8 cycles. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 (intervalle : 1 à 8 cycles) ; 70 % des patients ont reçu 6 cycles de traitement et 18 % ont reçu
8 cycles de traitement. Le Tableau 13 présente un résumé des caractéristiques des patients à l'inclusion et de la maladie.
Tableau 13 : Résumé des caractéristiques des patients à l'inclusion et de la maladie dans l'étude de phase 3 dans le PTCL non traité précédemment (populations ITT et LAGCs)

	Population ITT		Population LAGCsb
Caractéristiques des patients	ADCETRIS + CHP n = 226	CHOP n = 226	ADCETRIS + CHP n = 162	CHOP n = 154
Âge médian, ans (intervalle)	58,0 (18-85)	58,0 (18-83)	55,0 (18-85)	54,0 (18-83)
Patients dont l'âge ≥ 65 ans (%)	69 (31)	70 (31)	38 (23)	36 (23)
Sexe masculin, n (%)	133 (59)	151 (67)	95 (59)	110 (71)
Statut ECOG, n (%)
0	84 (37)	93 (41)	58 (36)	53 (34)
1	90 (40)	86 (38)	62 (38)	61 (40)
2	51 (23)	47 (21)	41 (25)	40 (26)
Caractéristiques de la maladie
Diagnostic, selon l'évaluation locale, n (%)a
LAGCs	162 (72)	154 (68)	162 (100)	154 (100)
ALK-positif	49 (22)	49 (22)	49 (30)	49 (32)
ALK-négatif	113 (50)	105 (46)	113 (70)	105 (68)
Lymphome T périphérique (PTCL-NOS)	29 (13)	43 (19)	NA	NA
Lymphome angioimmunoblastique à cellules T (AITL)	30 (13)	24 (11)	NA	NA
Lymphome/leucémie à cellules T de l'adulte (ATLL)	4 (2)	3 (1)	NA	NA
Lymphome à cellules T associé à une entéropathie (EATL)	1 (0)	2 (1)	NA	NA
Délai médian entre le diagnostic et la première dose, mois (intervalle)	0,8 (0-19)	0,9 (0-10)	0,8 (0-19)	0,9 (0-10)
Stade de la maladie au diagnostic initial de PTCL, n (%)
Stade I	12 (5)	9 (4)	12 (7)	7 (5)
Stade II	30 (13)	37 (16)	22 (14)	27 (18)
Stade III	57 (25)	67 (30)	29 (18)	46 (30)
Stade IV	127 (56)	113 (50)	99 (61)	74 (48)
Score IPI
0	8 (4)	16 (7)	7 (4)	14 (9)
1	45 (20)	32 (14)	34 (21)	18 (12)
2	74 (33)	78 (35)	58 (36)	60 (39)
3	66 (29)	66 (29)	37 (23)	40 (26)
4	29 (13)	25 (11)	22 (14)	16 (10)
5	4 (2)	9 (4)	4 (2)	6 (4)
Atteinte extra-ganglionnaire au moment du diagnostic, n (%)
≤ à 1 site	142 (63)	146 (65)	94 (58)	95 (62)
> à 1 site	84 (37)	80 (35)	68 (42)	59 (38)
Envahissement médullaire à l'inclusion (biopsie), n (%)
Oui	30 (13)	34 (15)	15 (9)	13 (8)
Non	196 (87)	192 (85)	147 (91)	141 (92)

^a Conformément à la classification de l'OMS de 2008.
^b Patients présentant un LAGCs diagnostiqué localement.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude SGN35-014 était la SSP selon l'IRF, définie comme le délai entre la randomisation et la date de la première progression de la maladie documentée, le décès de toute cause ou l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse en suivi pour traiter une maladie résiduelle ou en progression, selon la première éventualité. L'administration en suivi du traitement d'une radiothérapie de consolidation, d'une chimiothérapie afin de mobiliser les cellules souches sanguines, ou une greffe autologue de cellules souches de consolidation ou une greffe allogénique de cellules souches n'étaient pas considérées comme une progression de la maladie ou ayant débuté un nouveau traitement anticancéreux.
Les critères secondaires clés comprenaient la SSP selon l'IRF pour les patients présentant des LAGCs confirmés par une relecture centralisée, le taux de RC selon l'IRF à l'issue du traitement, la SG et l'ORR selon l'IRF à l'issue du traitement, qui était testé selon une procédure définie d'évaluation suite à la significativité statistique de la SSP selon l'IRF.
Le critère primaire, les critères secondaires clés tenant compte de l'inflation du risque α, qui étaient évalués hiérarchiquement, ont été atteints. La SSP médiane selon l'IRF dans la population ITT était de 48,2 mois dans le bras ADCETRIS + CHP versus 20,8 mois dans le bras CHOP. Le risque relatif stratifié était de 0,71 (IC 95 % :0,54 ; 0,93 ;p = 0,011), montrant une diminution de 29 % du risque d'évènement de SSP pour ADCETRIS + CHP versus CHOP. Pour la survie globale, le risque relatif stratifié était de 0,66 (IC 95 % : 0,46 ; 0,95 ; p = 0,024), montrant une diminution de 34 % du risque d'évènement de SG pour ADCETRIS + CHP versus CHOP.
La SSP selon l'IRF pour les patients atteints de LAGCs confirmé de façon centralisée était un critère secondaire clé pré-spécifié. La SSP médiane selon l'IRF était de 55,7 mois dans le bras
ADCETRIS + CHP versus 54,2 mois dans le bras CHOP. Le risque relatif stratifié était de 0,59 (IC 95 % : 0,42 ; 0,84), compatible avec une réduction statistiquement significative de 41 % du risque d'évènement de SSP pour ADCETRIS + CHP versus CHOP (valeur de p = 0,003), voir Figure 6 et Tableau 14.
Des analyses en sous-groupes ont été réalisées chez les patients présentant un LAGCs diagnostiqué localement. Pour la survie globale, le risque relatif stratifié était de 0,54 (IC 95 % : 0,34 ; 0,87), indiquant une diminution de 46 % du risque d'évènement de SG pour ADCETRIS + CHP versus CHOP, voir Figure 7. À l'issue du traitement, le taux de RC selon l'IRF était de 71,0 % chez les patients du bras ADCETRIS + CHP versus 53,2 % chez les patients du bras CHOP, soit une différence de 17,7 % (IC 95 % : 7,2 ; 28,3). À l'issue du traitement, l'ORR selon l'IRF était de 87,7 % chez les patients du bras ADCETRIS + CHP versus 70,8 % chez les patients du bras CHOP, soit une différence de 16,9 % (IC 95 % : 8,1 ; 25,7). Dans les sous-groupes de patients atteints de LAGCs ALK+ et de LAGCs ALK-, le risque relatif stratifié pour la SSP selon l'IRF était respectivement de 0,29
(IC 95 % : 0,11 ; 0,79) et de 0,65 (IC 95 % : 0,44 ; 0,95).
Tableau 14 : Résultats relatifs à l'efficacité chez des patients atteints d'un LAGCs non traité précédemment, puis traités par ADCETRIS à 1,8 mg/kg au jour 1 d'un cycle de traitement de 3 semaines (analyse primaire)

	ADCETRIS + CHP n = 162a	CHOP n = 154a
SSP selon l'IRF
Nombre de patients ayant eu un évènement de SSP, n (%)	56 (34)	73 (48)
SSP médiane, mois (IC 95 %)	55,66 (48,20 ; NE)	54,18 (13,44 ; NE)
Risque relatif (IC 95 %)b	0,59 (0,42 ; 0,84)
Valeur de pc	0,0031
SSP estimée (IC 95 %)d à :
6 mois	88,0 % (81,8 % ; 92,2 %)	68,4 % (60,3 % ; 75,2 %)
12 mois	78,7 % (71,4 % ; 84,4 %)	60,3 % (51,9 % ; 67,6 %)
24 mois	68,4 % (60,4 % ; 75,2 %)	53,9 % (45,5 % ; 61,5 %)
36 mois	65,5 % (57,1 % ; 72,7 %)	50,2 % (41,6 % ; 58,1 %)
OSe
Nombre de décès (%)	29 (18)	44 (29)
SG médiane, mois (IC 95 %)	NE (NE ; NE)	NE (NE ; NE)
Risque relatif (IC 95 %)b	0,54 (0,34 ; 0,87)
Valeur de pc,f	0,0096
Taux de CRg
% (IC 95 %)	71 % (63,3 % ; 77,8 %)	53 % (45,0 % ; 61,3 %)
Valeur de pf,h	0,0004
ORRg
% (IC 95 %)	88 % (81,6 % ; 92,3 %)	71 % (62,9 % ; 77,8 %)
Valeur de pf,h	< 0,0001

CR = rémission complète ; IRF = Centre d'Analyse Indépendant ; NE = non évaluable ; ORR = taux de réponse objective ; SSP = Survie Sans Progression
^a Le calcul de la SSP selon l'IRF repose sur les patients présentant un LAGCs diagnostiqué de façon centralisée, avec n = 163 patients dans le bras A + CHP et n = 151 patients dans le bras CHOP. Le calcul de la SG, du taux de RC et de l'ORR repose sur les patients présentant un LAGCs diagnostiqué localement.
^b Le risque relatif (A + CHP/CHOP) et les intervalles de confiance à 95 % sont basés sur un modèle de régression stratifié de Cox à risque proportionnel avec des facteurs de stratification (LAGCs ALK-positif versus tous les autres sous-types et score IPI (International Prognostic Index) à l'inclusion). Un risque relatif < 1 est en faveur du bras A+CHP.
^c La valeur de p est calculée d'après un test log-rank stratifié.
^d Le taux de SSP est estimé d'après les méthodes de Kaplan-Meier et l'intervalle de confiance IC 95 % est calculé en utilisant la méthode de transformation complémentaire log-log.
^e Le temps de suivi médian de la SG était de 38,5 mois dans le bras ADCETRIS + CHP et de 41,0 mois dans le bras
CHOP.
^f Valeur de p non ajustée pour la multiplicité.
^g Réponse à la fin du traitement selon l'International Working Group Criteria de 2007
^h La valeur de p est calculée d'après un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié.
Figure 6 : Survie sans progression selon l'IRF dans la population LAGCs (ADCETRIS + CHP versus CHOP) (analyse primaire)
Figure 7 : Survie globale dans la population LAGCs (ADCETRIS + CHP versus CHOP) (analyse primaire)
*La valeur de p pour la survie globale n'est pas ajustée pour la multiplicité.
À la clôture de l'étude, plus de 7 ans après l'inclusion du premier patient, les résultats de SSP selon l'investigateur dans la population ITT indiquaient une réduction de 30 % du risque d'événement de SSP dans le bras ADCETRIS+CHP comparé aux patients traités par CHOP (HR = 0,70 [IC à 95 % (0,53, 0,91)]). Les résultats de SSP selon l'investigateur dans la population LAGCs indiquaient une réduction de 45 % du risque d'événement de SSP dans le bras ADCETRIS+CHP comparé aux patients traités par CHOP (HR = 0,55 [IC à 95 % (0,39, 0,79)]).
À la clôture de l'étude, les résultats de survie globale ont continué à montrer un bénéfice et ils étaient cohérents avec les résultats rapportés au moment de l'analyse primaire. Les résultats de survie globale dans la population ITT indiquaient une réduction de 28 % du risque de décès dans le bras ADCETRIS+CHP comparé aux patients traités par CHOP (HR = 0,72 [IC à 95 % (0,53, 0,99)]). Les résultats de survie globale dans la population LAGCs indiquaient une réduction de 34 % du risque d'événement de décès dans le bras ADCETRIS+CHP comparé aux patients traités par CHOP
(HR = 0,66 [IC à 95 % (0,43, 1,01)]) ; voir Figure 8.
Figure 8 : Survie globale dans la population LAGCs (ADCETRIS + CHP versus CHOP) (clôture de l'étude)
Étude SG035-0004
L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS en monothérapie ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique à bras unique (étude SG035-0004) menée chez 58 patients atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire. Se reporter au Tableau 15 ci-dessous qui récapitule les caractéristiques à l'inclusion des patients et de la maladie.
Tableau 15 : Résumé des caractéristiques des patients et de la pathologie dans l'étude de phase 2 sur le LAGC systémique récidivant ou réfractaire

Caractéristiques des patients	n = 58
Age médian, ans (intervalle)	52 ans (14-76)
Sexe	33H (57 %)/25F (43 %)
Statut ECOGa
0	19 (33 %)
1	38 (66 %)
ASCT antérieure	15 (26 %)
schémas de traitements par chimiothérapies antérieurs (intervalle)	2 (1-6)
Affection exprimant le CD30 confirmée par l'histologie	57 (98 %)
LAGCs ALK négatif	42 (72 %)
Caractéristiques de la pathologie
Primitive réfractaire au traitement de première ligneb	36 (62 %)
Réfractaire au traitement le plus récent	29 (50 %)
En rechute avec le traitement le plus récent	29 (50 %)
Symptômes de type B à l'inclusion	17 (29 %)
Stade III au diagnostic initial	8 (14 %)
Stade IV au diagnostic initial	21 (36 %)

a. L'indice des performances ECOG en conditions initiales était de 2 chez un patient, ce qui n'était pas autorisé par le protocole et a été saisi en tant que « critère d'inclusion non respecté ».
b. Le LAGCs primitif réfractaire est défini comme une absence de rémission complète ou une progression dans les 3 mois qui suivent la fin du traitement de première ligne.
Le délai médian entre le diagnostic initial de LAGCs et l'administration de la première dose d'ADCETRIS a été de 16,8 mois.
Dix (10) patients (17 %) ont reçu 16 cycles de traitement par ADCETRIS, et le nombre médian de cycles reçus a été de 7 (de 1-16).
La réponse au traitement par ADCETRIS a été évaluée par un Centre d'Analyse Indépendant (IRF) en utilisant les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). L'évaluation de la réponse au traitement a reposé sur des examens d'imagerie par CT scan spiralé du thorax, du cou, de l'abdomen et du pelvis, des examens d'imagerie par PET scan et les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été effectuées aux cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16, un examen d'imagerie par PET scan étant réalisé aux cycles 4 et 7.
Le taux de réponse objective (ORR) selon l'évaluation de l'IRF a atteint 86 % (50 des 58 patients de la population en ITT). Le taux de CR a été de 59 % (34 des 58 patients de la population en ITT), et une réduction de la tumeur (de tout grade) a été rapportée chez 97 % des patients. La survie globale à 5 ans a été estimée à 60 % (IC à 95 % [47 % ; 73 %]). La durée médiane de l'observation (temps jusqu'au décès ou dernier contact) après l'administration de la première dose a été de 71,4 mois. En règle générale, les conclusions des investigateurs sont concordantes avec l'analyse indépendante des scans. Parmi ceux traités, 9 patients répondeurs ont par la suite reçu une greffe de cellules souches allogénique et 9 autres patients répondeurs une greffe autologue de cellules souches. Des résultats complémentaires sur l'efficacité sont présentés dans le Tableau 16 et la Figure 9.
Tableau 16 : Résultats relatifs à l'efficacité chez des patients atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire traités par ADCETRIS à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines

Meilleure réponse clinique (n = 58)	A l'analyse indépendante (IRF), n (%)	IC à 95 %
Taux de réponse objective (CR+PR)	50 (86)	74,6 ; 93,9
Rémission complète (CR)	34 (59)	44,9 ; 71,4
Rémission partielle (PR)	16 (28)	NA
Taux de contrôle de la maladie (CR + PR + stabilisation de la maladie)	52 (90)	78,8 ; 96,1
Durée de la réponse	Médiane à l'IRF	IC à 95 %
Taux de réponse objective (CR + PR)a	13,2	5,7 ; 26,3
Rémission complète (CR)	26,3	13,2 ; NEb
Survie sans progression	Médiane à l'IRF	IC à 95 %
Médiane	14,6	6,9 ; 20,6
Survie globale	Médiane	IC à 95 %
Médiane	Non atteinte	21,3 ; NEb

^a. La durée de la réponse a été comprise entre 0,1 mois et 39,1+ mois, et la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 15,5 mois chez les patients chez qui une réponse objective (OR) a été identifiée.
^b. Non estimable.
Figure 9 : Courbe de Kaplan-Meier de la OS
Une analyse exploratoire a montré qu'environ 69 % des patients ayant un LAGCs traités par ADCETRIS dans l'étude clinique SG035-004 ont tiré un bénéfice clinique accru objectivé par une prolongation de la survie sans progression (SSP) par comparaison à la dernière intervention thérapeutique à laquelle ils avaient été exposés.
Sur les 17 patients (29 %) qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes après un délai médian de 0,7 mois après l'instauration du traitement par ADCETRIS a été rapportée chez 14 d'entre eux (82 %).
Étude C25006
L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS en monothérapie ont également été évaluées dans une étude de phase 4, en ouvert, multicentrique et à bras unique menée chez 50 patients atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire. L'ORR selon l'évaluation IRF était de 64 % (32 patients sur 50 du groupe ITT). La DR médiane selon l'IRF n'a pas été atteinte (IC à 95 %, 19,71 mois ; NE). Le taux de RC était de 30 % (15 patients sur 50 du groupe ITT), et une réduction tumorale (tous degrés confondus) a été obtenue chez 93 % des patients évaluables. La DRC médiane selon l'IRF n'a pas été atteinte (IC à 95 %, 10,61 mois ; NE). Les évaluations de la réponse étaient globalement cohérentes entre l'IRF et l'investigateur. Parmi les patients traités, 13 patients étaient sur le point de recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Les données compilées des études C25006 et SG035-004 (N = 108) montrent un ORR selon l'IRF de 76 % (82 patients sur 108 dans le groupe ITT). La DR médiane selon l'IRF était de 17,0 mois (IC à 95 %, 12,62 ; 32,46). La RC était de 45 % (49 patients sur 108 du groupe ITT), et une réduction tumorale (tous degrés confondus) a été obtenue chez 96 % des patients évaluables. La DRC médiane selon l'IRF était de 26,3 mois (IC à 95 %, 16,16 mois ; NE). Les évaluations de la réponse selon l'IRF et l'investigateur étaient globalement cohérentes.
Étude SGN35-006 (étude de retraitement)
L'efficacité du retraitement par ADCETRIS chez les patients précédemment répondeurs (CR ou PR) au traitement par ADCETRIS a été évaluée dans une étude de phase 2, en ouvert, multicentrique. Sept patients atteints d'un LAGCs récidivant ont reçu une dose initiale de 1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale de 1,2 mg/kg d'ADCETRIS administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles reçus a été de 8,5 (de 2-30 cycles). Sur les
8 patients atteints de LAGCs, 3 ont été retraités deux fois, soit un total de 11 retraitements. Suite au retraitement par ADCETRIS, une CR a été rapportée pour 6 patients (55 %) et une PR pour 4 patients (36 %), avec un ORR de 91 %. La durée médiane de la réponse a été respectivement de 8,8 et
12,3 mois chez les patients ayant atteint une OR (CR+PR) et une CR.
Lymphome T cutané
Étude C25001
L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS en monothérapie ont été évaluées dans une étude pivot multicentrique, randomisée et en ouvert de phase 3 incluant 128 patients atteints d'un LTC CD30+ histologiquement confirmé. La positivité à CD30 était définie comme ≥ 10 % de cellules lymphoïdes cibles démontrant une coloration membranaire, cytoplasmique et/ou de Golgi selon un dosage immunohistochimique (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Les patients avec un diagnostic de mycosis fongoïde [MF] ou de lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC] étaient éligibles pour participer à l'étude. Les patients ont été stratifiés par ces types de pathologie et randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit ADCETRIS, soit du méthotrexate ou du bexarotène, choisi par le médecin. Les patients atteints d'un LCPAGC avaient déjà reçu soit une radiothérapie, soit au moins un traitement systémique antérieur, et les patients atteints d'un MF avaient déjà reçu au moins un traitement systémique antérieur. Les patients avec un diagnostic concomitant de LAGC systémique, d'un syndrome de Sézary et d'un autre lymphome non hodgkinien (à l'exception de la papulose lymphomatoïde [PL]) étaient exclus de cette étude. Les patients étaient traités avec 1,8 mg/kg d'ADCETRIS par voie intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines pendant un maximum de 16 cycles ou de 48 semaines, à la discrétion du médecin. Le nombre médian de cycles était de 12 environ dans le bras ADCETRIS. Dans le bras de traitement déterminé par le médecin, la durée médiane du traitement (nombre de cycles) chez les patients recevant du bexarotène était de
16 semaines environ (5,5 cycles) et de 11 semaines (3 cycles) pour les patients recevant du méthotrexate. Le Tableau 17 présente un résumé des caractéristiques à l'inclusion des patients et de la maladie.
Tableau 17 : Résumé des caractéristiques à l'inclusion des patients et de la maladie dans l'étude de phase 3 sur le LTC (population ITT)

Caractéristiques des patients	ADCETRIS n = 64	Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène) n = 64
Âge médian (intervalle)	62 ans (22-83)	58,5 ans (22-83)
Patients ≥ 65 ans, n (%) Sexe, n (%)	28 (44 %) 33 M (52 %)/31 F (48 %)	24 (38 %) 37 M (58 %)/27 F (42 %)
Indice ECOG, n (%)
0	43 (67)	46 (72)
1 2	18 (28) 3 (5)	16 (25) 2 (3)
Caractéristiques de la maladie
Nombre médian de traitements antérieurs (intervalle)	4 (0-13)	3,5 (1-15)
Nombre médian de traitements à visée cutanée (intervalle)	1 (0-6)	1 (0-9)
Nombre médian de traitements systémiques (intervalle)	2 (0-11)	2 (1-8)
MF, n (%) 48 (75) 49 (77)
Précoce (IA-IIA)	15 (31)	18 (37)
Avancé (IIB-IVBa)	32 (67)	30 (61)
LCPAGC, n (%) 16 (25) 15 (23)
Cutané uniquement	9 (56)	11 (73)
Maladie extra-cutanée	7 (44)	4 (27)

^a. Dans chaque bras, un patient présentait des données de classification incomplète et n'a pas été inclus dans le tableau
Les traitements à visée cutanée antérieurs les plus fréquents dans la population ITT étaient la radiothérapie (64 %), la photothérapie (48 %) et les stéroïdes topiques (17 %). Les traitements systémiques antérieurs les plus fréquents dans la population ITT étaient la chimiothérapie (71 %), l'immunothérapie (43 %) et le bexarotène (38 %).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective durant au moins 4 mois (TRO4) (durée entre la première réponse et la dernière réponse ≥ 4 mois), déterminé par un comité de revue indépendant du score global de réponse (Global Response Score [GRS]) composé des évaluations cutanées (score mSWAT [modified severity weighted assessment tool] évalué par l'investigateur), l'évaluation radiographique des ganglions et des viscères et la détection de cellules de Sézary circulantes (Olsen 2011). Le Tableau 18 répertorie les résultats pour le TRO4 et les autres critères d'évaluation secondaires clés.
Tableau 18 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LTC traités par 1,8 mg/kg d'ADCETRIS toutes les 3 semaines (population ITT)

ADCETRIS (n = 64) Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène) n = 64

Taux de réponse objective durant au moins 4 mois (TRO4) selon l'IRF

n (%) Différence en pourcentage (IC à 95 %) 36 (56,3) 43,8 (29,1 ; 58,4) 8 (12,5) Valeur de p < 0,001

Réponse complète (RC) selon l'IRF

n (%) Différence en pourcentage (IC à 95 %) 10 (15,6) 14,1 (-4,0 ; 31,5) 1 (1,6) Valeur de p ajustéea 0,0046

Survie sans progression (SSP) selon l'IRF

Médiane (mois) 16,7 3,5 Risque relatif 0,270 IC à 95 % (0,17 ; 0,43) Valeur de p ajustéea < 0,001

^a. Calculée à partir de la procédure de Holms pondérée
Les analyses du TRO4 par sous-groupe pré-spécifié selon l'IRF étaient réalisées selon le sous-type de LTC des patients, le choix du traitement par le médecin, l'indice ECOG à l'inclusion, l'âge, le sexe et la région géographique. Les analyses montraient une tendance constante au bénéfice chez les patients recevant ADCETRIS, comparé aux patients recevant le traitement choisi par le médecin. Le TRO4 était de 50 % et 75 % dans le bras ADCETRIS contre 10,2 % et 20 % dans le bras dont le traitement était choisi par le médecin respectivement pour le MF et le LCPAGC.
Aucune différence significative de la qualité de vie (mesurée à l'aide du questionnaire à 5 dimensions EuroQol [EQ-5D] et de l'évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux – Général [FACT-G]) n'a été observée entre les bras de traitement.
L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS ont été évaluées dans deux autres études menées en ouvert chez 108 patients atteints d'un LTC CD30+ récidivant (y compris MF, LCPAGC, ainsi que SS, PL et LTC d'histologie mixte), indépendamment de leur niveau d'expression de CD30. Les patients étaient traités par 1,8 mg/kg d'ADCETRIS par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines pendant un maximum de 16 cycles. Les résultats d'efficacité et de sécurité dans ces études étaient cohérents avec ceux de l'étude C25001. Les taux de réponse globale pour le MF étaient de 54-66 % ; pour le LCPAGC de 67 % ; pour le SS de 50 % ; et pour le LTC d'histologie mixte de 82-85 %.
Population pédiatrique
Traitement en association
C25004
La tolérance et l'activité antitumorale d'ADCETRIS ont été évaluées dans une étude multicentrique menée en ouvert chez 59 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) atteints d'un LH CD30+ classique de stade avancé et non précédemment traité, en association avec une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]). Tous les patients présentaient une maladie exprimant le CD30 confirmée par histologie. Cinquante-neuf pour cent des patients (n = 35) présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Les 59 patients pédiatriques ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec 48 mg/m² d'ADCETRIS administrés en perfusion intraveineuse sur 30 minutes + 25 mg/m² de doxorubicine, 6 mg/m² de vinblastine et 375 mg/m² de dacarbazine. La dose d'ADCETRIS basée sur la surface corporelle a été choisie pour correspondre aux expositions
pharmacocinétiques observées chez les adultes dans l'étude C25003. La dose maximale tolérée (DMT) pédiatrique n'a pas été atteinte. La majorité des patients (88 %) ont atteint une réponse objective selon l'évaluation de l'IRF à la fin de l'étude, avec 76 % ayant atteint une RC. Aucun patient n'est décédé. En tout, 13 patients (22 %) de la population d'étude sur l'innocuité ont été traités par irradiation après le Cycle 6.
Monothérapie
C25002
La tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale d'ADCETRIS ont été évaluées chez
36 patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) atteints d'un LH R/R ou d'un LAGCs R/R (enfants âgés de 7-11 ans, n = 12 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n = 24) dans le cadre d'une étude multicentrique de phase 1/2, en escalade de doses, en monothérapie, menée en ouvert (C25002). La phase 1 de cette étude évaluait le profil de tolérance (voir rubrique 4.8), déterminait la dose maximale tolérée (DMT) chez le patient pédiatrique et/ou la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) et évaluait la pharmacocinétique d'ADCETRIS (voir rubrique 5.2). La phase 1 incluait 3 patients atteints d'un LH R/R traités par 1,4 mg/kg et 9 patients (7 patients atteints d'un LH R/R et 2 patients atteints d'un LAGCs) traités par 1,8 mg/kg. La DMT n'a pas été atteinte. La RP2D a été fixée à 1,8 mg/kg. Dans l'étude, 16 patients atteints d'un LH R/R et 17 patients atteints d'un LAGCs R/R, dont 10 étaient en première rechute, ont été traités par 1,8 mg/kg d'ADCETRIS. Le taux de réponse globale (ORR) selon le Centre d'Analyse Indépendant (IRF) a été analysé dans les deux phases de l'étude avec la RP2D. Parmi les 33 patients ayant reçu la RP2D, la réponse était évaluable chez 32 patients. Le ORR était de 47 % chez les patients évaluables atteints d'un LH R/R, de 53 % chez les patients atteints d'un LAGCs R/R et de 60 % chez les patients atteints d'un LAGCs en première rechute. Huit patients atteints d'un LH et 9 patients atteints d'un LAGCs ont reçu une SCT après le traitement par
ADCETRIS.