Adapalène 0,1 % (1 mg/g) + peroxyde de benzoyle 2,5 % (25 mg/g) gel

Classe pharmacothérapeutique : préparations anti-acnéiques à usage topique, D10AD Rétinoïdes à Usage Topique dans l'Acné ; code ATC : D10AD53.

Mécanisme d'action et Effets pharmacodynamiques

EPIDUO 0,1 %/2,5 % associe deux substances actives, dont les mécanismes d'action sont différents mais complémentaires.

Adapalène :

L'adapalène est un dérivé de l'acide naphtoïque, chimiquement stable, d'activité type rétinoïde. Les études de son profil biochimique et pharmacologique ont démontré que l'adapalène a une action sur la pathologie de l'acné vulgaire : c'est un modulateur puissant de la différenciation cellulaire et de la kératinisation, et il a des propriétés anti-inflammatoires. Sur le plan du mécanisme d'action, l'adapalène se lie aux récepteurs nucléaires spécifiques de l'acide rétinoïde. Les preuves actuelles suggèrent que l'adapalène topique normalise la différenciation des cellules épithéliales folliculaires, entrainant une diminution de la formation de microcomédons. L'adapalène inhibe les réponses chimiotactiques (ciblées) et chimiocinétiques (non spécifiques) des leucocytes polymorphonucléaires humains, au cours de tests in vitro ; il inhibe aussi le métabolisme de l'acide arachidonique en médiateurs inflammatoires.

Les études in vitro ont montré une inhibition des facteurs AP-1 et une inhibition de l'expression des récepteurs Toll-like 2. Ce profil suggère que la composante inflammatoire cellulaire dans l'acné est réduite par adapalène.

Peroxyde de benzoyle :

Le peroxyde de benzoyle a montré une activité antimicrobienne ; en particulier contre Cutibacterium acnes , qui est anormalement présent dans le follicule pilo-sébacé acnéique. Le mécanisme d'action du peroxyde de benzoyle a été expliqué par son activité hautement lipophile, permettant sa pénétration à travers l'épiderme dans les membranes cellulaires des bactéries et des kératinocytes du follicule pilo-sébacé. Le peroxyde de benzoyle est reconnu comme un agent antibactérien à large spectre très efficace dans le traitement de l'acné vulgaire. Il a été démontré qu'il exerce un effet bactéricide en générant des radicaux libres qui oxydent les protéines et autres composants cellulaires essentiels de la paroi bactérienne. La concentration minimale inhibitrice du peroxyde de benzoyle est bactéricide et a démontré son efficacité sur les souches de C.acnes sensibles et résistantes aux antibiotiques. De plus, le peroxyde de benzoyle a démontré une activité exfoliante et kératolytique.

Efficacité clinique d'EPIDUO 0,1 %/2,5 % chez les patients âgés de 12 ans et plus

La tolérance et l'efficacité d'EPIDUO 0,1 %/2,5 %, appliqué une fois par jour pour le traitement de l'acné vulgaire, ont été évaluées lors de deux études cliniques de conception semblable, contrôlées, multicentriques, sur 12 semaines, comparant EPIDUO versus ses principes actifs individuels, l'adapalène et le peroxyde de benzoyle, le véhicule sur des patients présentant de l'acné. Un total de 2185 patients a été enrôlé dans l'étude 1 et l'étude 2. La répartition des patients âgés de 12 ans et plus dans ces 2 études, était approximativement de 49% d'hommes et 51% de femmes ; la moyenne d'âge était de 18,3 ans (intervalle de 12 ans à 50 ans) et les patients présentaient 20 à 50 lésions inflammatoires et 30 à 100 lésions non-inflammatoires, au début de l'étude. Les patients ont appliqué le produit sur le visage et les autres surfaces affectées si nécessaire, une fois par jour le soir.

Les critères d'efficacité étaient :

1. Le taux de succès, le pourcentage de patients évalués avec un taux de succès « totale » ou « presque » à la 12ème semaine, basé sur une « évaluation globale de l'investigateur » (EGI).

2. L'évolution et le pourcentage d'évolution du début de l'étude jusqu'à la 12ème semaine dans le :

• Nombre de lésions inflammatoires.

• Nombre de lésions non-inflammatoires.

• Nombre de lésions totales.

Les résultats d'efficacité sont présentés pour chaque étude dans le tableau 1 et les résultats combinés dans le tableau 2. EPIDUO 0,1 %/2,5 %a présenté une efficacité supérieure comparée à ses monades et au véhicule du gel dans chacune des études.

Globalement, le bénéfice clinique net (substance active moins véhicule) obtenu avec EPIDUO 0,1 %/2,5 %était plus important que la somme des bénéfices nets obtenus avec les composants individuels, indiquant une potentialisation des effets thérapeutiques de ces substances quand elles sont utilisées dans une association à doses-fixes. Les premiers effets du traitement avec EPIDUO 0,1 %/2,5 % ont été successivement observés dans l'étude 1 et l'étude 2 pour les lésions inflammatoires entre la première semaine et la quatrième semaine de traitement. Pour les lésions non-inflammatoires (comédons ouverts et fermés), une nette amélioration a été observée entre la première et la quatrième semaine de traitement. Le bénéfice sur les nodules acnéiques n'a pas été établi.

Tableau 1 : Efficacité clinique dans les 2 études comparatives

<table> <tbody><tr> <td colspan="5"> Etude 1 </td> </tr> <tr> <td> Etude 1 Population ITT : Semaine 12 (LOCF) </td> <td> Adapalène + PBO N=149 </td> <td> Adapalène N=148 </td> <td> PBO N=149 </td> <td> Véhicule N=71 </td> </tr> <tr> <td> Taux de succès (total ou presque total) </td> <td> 41 (27,5%) </td> <td> 23 (15,5%) p=0,008 </td> <td> 23 (15,4%) p=0,003 </td> <td> 7 (9,9%) p=0,002 </td> </tr> <tr> <td> Réduction médiane (% de réduction) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions inflammatoires </td> <td> 17 (62,8%) </td> <td> 13 (45,7%) p&lt;0,001 </td> <td> 13 (43,6%) p&lt;0,001 </td> <td> 11 (37,8%) p&lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions non-inflammatoires </td> <td> 22 (51,2%) </td> <td> 17 (33,3%) p&lt;0,001 </td> <td> 16 (36,4%) p&lt;0,001 </td> <td> 14 (37,5%) p&lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions totales </td> <td> 40 (51,0%) </td> <td> 29 (35,4%) p&lt;0,001 </td> <td> 27 (35,6%) p&lt;0,001 </td> <td> 26 (31,0%) p&lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Etude 2 </td> </tr> <tr> <td> Etude 2 Population ITT : Semaine 12 (LOCF) </td> <td> Adapalène + PBO N=415 </td> <td> Adapalène N=420 </td> <td> PBO N=415 </td> <td> Véhicule N=418 </td> </tr> <tr> <td> Taux de succès (total ou presque total) </td> <td> 125 (30,1%) </td> <td> 83 (19,8%) p&lt;0,001 </td> <td> 92 (22,2%) p=0,006 </td> <td> 47 (11,3%) p&lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Réduction médiane (% de réduction) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions inflammatoires </td> <td> 16 (62,1%) </td> <td> 14 (50,0%) p&lt;0,001 </td> <td> 16 (55,6%) p=0,068 </td> <td> 10 (34,3%) p&lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions non-inflammatoires </td> <td> 24 (53,8 %) </td> <td> 22 (49,1%) p=0,048 </td> <td> 20 (44,1%) p&lt;0,001 </td> <td> 14 (29,5%) p&lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions totales </td> <td> 45 (56,3 %) </td> <td> 39 (46,9%) p=0,002 </td> <td> 38 (48,1%) p&lt;0,001 </td> <td> 24 (28,0%) p&lt;0,001 </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 2 : Efficacité clinique dans les 2 études comparatives combinées

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Adapalène + PBO N=564 </td> <td> Adapalène N=568 </td> <td> PBO N=564 </td> <td> Véhicule N=489 </td> </tr> <tr> <td> Taux de succès (total ou presque total) </td> <td> 166 (29,4%) </td> <td> 106 (18,7%) </td> <td> 115 (20,4%) </td> <td> 54 (11,1%) </td> </tr> <tr> <td> Réduction médiane (% de réduction) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions inflammatoires </td> <td> 16,0 (62,1%) </td> <td> 14,0 (50,0%) </td> <td> 15,0 (54,0%) </td> <td> 10,0 (35,0%) </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions non-inflammatoires </td> <td> 23,5 (52,8%) </td> <td> 21,0 (45,0%) </td> <td> 19,0 (42,5%) </td> <td> 14,0 (30,7%) </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions totales </td> <td> 41,0 (54,8%) </td> <td> 34,0 (44,0%) </td> <td> 33,0 (44,9%) </td> <td> 23,0 (29,1%) </td> </tr> </tbody></table>

Efficacité clinique d'EPIDUO 0,1 %/2,5 % chez l'enfant âgé de 9 à 11 ans

Au cours d'une étude clinique pédiatrique, 285 enfants atteints d'acné vulgaire, âgés de 9 à 11 ans (53% des sujets étaient âgés de 11 ans, 33% de 10 ans et 14% de 9 ans) avec un score de 3 (modéré) sur l'échelle EGI et avec, à l'inclusion, un minimum de 20 lésions (non inflammatoires et / ou inflammatoires) sur le visage (y compris le nez) mais pas plus de 100 au total ont été traités avec EPIDUO 0,1 %/2,5 % gel une fois par jour pendant 12 semaines.

L'étude conclut que les profils d'efficacité et de sécurité d'EPIDUO 0,1 %/2,5 % gel dans le traitement de l'acné du visage dans ce groupe d'âge spécifique concordent avec les résultats d'autres études pivots réalisées chez des sujets atteints d'acné vulgaire âgés de 12 ans et plus, avec une efficacité significative et une tolérance acceptable. Un effet précoce et prolongé du traitement avec EPIDUO 0,1 %/2,5 % gel comparé au véhicule du gel a été systématiquement observé pour toutes les lésions (inflammatoires, non-inflammatoires, et totales) dès la semaine 1 et cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 12.

<table> <tbody><tr> <td colspan="3"> Etude 3 </td> </tr> <tr> <td> Population ITT : Semaine 12 (LOCF) </td> <td> Adapalène+PBO N=142 </td> <td> Véhicule du gel N=143 </td> </tr> <tr> <td> Taux de succès (total ou presque total) </td> <td> 67 (47,2%) </td> <td> 22 (15,4%) </td> </tr> <tr> <td> Réduction médiane (% de réduction) </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions inflammatoires </td> <td> 6 (62,5%) </td> <td> 1 (11,5%) </td> </tr> <tr> <td> Nombre de lésions non-inflammatoires </td> <td> 19 (67,6%) </td> <td> 5 (13,2%) </td> </tr> <tr> <td> Nombre total de lésions </td> <td> 26 (66,9%) </td> <td> 8 (18,4%) </td> </tr> </tbody></table>