Acide zolédronique 4 mg/100 ml (0,04 mg/ml) solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonates, Code ATC : M05BA08
Mécanisme d'action
L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l'os. Il inhibe la résorption osseuse par les ostéoclastes.
L'action sélective des bisphosphonates sur l'os découle de leur affinité élevée pour l'os minéralisé, mais le mécanisme moléculaire précis entraînant l'inhibition de l'activité ostéoclastique n'est pas élucidé. Dans les études à long terme menées chez l'animal, l'acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet délétère sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
En plus d'être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l'acide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement des métastases osseuses. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études précliniques : - In vivo : inhibition de la résorption osseuse par les ostéoclastes, ce qui altère le microenvironnement médullaire, en le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activité antalgique.
- In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique et pro-apoptotique
directe sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique en association à d'autres médicaments anti-cancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire.
Efficacité et sécurité cliniques
Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints d'un cancer avancé avec atteinte osseuse :
La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo visait à comparer l'acide zolédronique 4 mg au placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events , SRE) chez des patients présentant un cancer de la prostate. L'acide zolédronique 4 mg a réduit significativement le pourcentage de patients présentant au moins une complication osseuse (SRE), a prolongé de plus de 5 mois le délai médian de survenue de la première complication osseuse et a réduit l'incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). L'analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36 % du risque de développer des SRE dans le groupe acide zolédronique 4 mg par rapport au groupe placebo. Les patients recevant l'acide zolédronique 4 mg ont rapporté une augmentation moindre de la douleur que ceux ayant reçu le placebo, avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Les patients présentant des fractures pathologiques ont été moins nombreux dans le groupe traité par l'acide zolédronique 4 mg. Les effets du traitement ont été moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 3.
Dans une deuxième étude menée chez des patients atteints de tumeurs solides autres qu'un cancer du sein ou de la prostate, l'acide zolédronique 4 mg a réduit significativement le pourcentage de patients présentant au moins une SRE, a prolongé de plus de 2 mois le délai médian de survenue de la première complication osseuse et a réduit le taux de morbidité osseuse. L'analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer des SRE dans le groupe acide zolédronique 4 mg par rapport au placebo. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité (Patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)

	Toutes complications osseuses (TIH incluse)		Fractures*		Radiothérapie osseuse
	Acide zolédronique 4 mg	Placebo	Acide zolédronique 4 mg	Placeb o	Acide zolédronique 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Pourcentage de patients ayant présenté des SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Valeur P	0,028		0,052		0,119
Délai médian jusqu'à la première SRE (jours)	488	321	NA	NA	NA	640
Valeur P	0,009		0,020		0,055
Taux de morbidité osseuse	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Valeur P	0,005		0,023		0,060
Réduction du risque de développer des complications osseuses multiples** (%)	36	-	NApp	NApp	NApp	NApp
Valeur P	0,002		NApp		Napp

* Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales
** Prend en compte toutes les complications osseuses, le nombre total et le délai jusqu'à chaque événement pendant l'étude
NA = Non atteint
NApp = Non applicable
Tableau 4 : Résultats d'efficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou cancer de la prostate)

	Toutes complications osseuses (TIH incluse)		Fractures*		Radiothérapie osseuse
	Acide zolédronique 4 mg	Placebo	Acide zolédronique 4 mg	Placebo	Acide zolédronique 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Pourcentage de patients ayant présenté des SRE (%)	39	48	16	22	29	34
Valeur P	0,039		0,064		0,173
Délai médian jusqu'à la première SRE (jours)	236	155	NA	NA	424	307
Valeur P	0,009		0,020		0,079
Taux de morbidité osseuse	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Valeur P	0,012		0,066		0,099
Réduction du risque de développer des complications osseuses multiples** (%)	30,7	-	NApp	NApp	NApp	NApp
Valeur P	0,003		NApp		NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales
** Prend en compte toutes les complications osseuses, le nombre total et le délai jusqu'à chaque événement pendant l'étude
NA = Non atteint
NApp = Non applicable
Dans une troisième étude de phase III, randomisée en double aveugle, l'acide zolédronique 4 mg et le pamidronate 90 mg administrés toutes les 3 à 4 semaines ont été comparés chez des patients présentant un myélome multiple ou un cancer du sein avec au moins une lésion osseuse. Les résultats ont démontré que l'efficacité de l'acide zolédronique 4 mg était comparable à celle du pamidronate 90 mg dans la prévention des SRE. L'analyse des « événements multiples » a montré une réduction significative de 16 % du risque de développer des complications osseuses chez les patients traités par l'acide zolédronique 4 mg par rapport aux patients traités par le pamidronate. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)

	Toutes complications osseuses (TIH incluse)		Fractures*		Radiothérapie osseuse
	Acide zolédronique 4 mg	Pamidro- nate 90 mg	Acide zolédronique 4 mg	Pami- dronat e 90 mg	Acide zolédronique 4 mg	Pami- dronat e 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Pourcentage de patients ayant présenté des SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Valeur P	0,198		0,653		0,037
Délai médian jusqu'à la première SRE (jours)	376	356	NA	714	NA	NA
Valeur P	0,151		0,672		0,026
Taux de morbidité osseuse	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Valeur P	0,084		0,614		0,015
Réduction du risque de développer des complications osseuses multiples** (%)	16	-	NApp	NApp	NApp	NApp
Valeur P	0,030		NApp		NApp

* Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales
** Prend en compte toutes les complications osseuses, le nombre total et le délai jusqu'à chaque événement pendant l'étude
NA = Non atteint
NApp = Non applicable
L'acide zolédronique 4 mg a également été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 228 patientes présentant des métastases osseuses documentées d'un cancer du sein, pour évaluer l'effet de l'acide zolédronique 4 mg sur l'incidence des complications osseuses (Skeletal Related Events, SRE), calculé comme le nombre total de SRE (excluant l'hypercalcémie et ajusté en fonction des fractures antérieures) sur le temps d'exposition au risque. Les patientes ont reçu 4 mg l'acide zolédronique ou le placebo toutes les 4 semaines pendant un an. La répartition des patientes entre le groupe traité par l'acide zolédronique et le groupe placebo était homogène.
L'incidence de SRE (événement/année-patient) a été de 0,628 pour l'acide zolédronique et de 1,096 pour le placebo. Le pourcentage de patientes ayant présenté au moins une SRE (en excluant l'hypercalcémie) a été de 29,8 % dans le groupe traité par l'acide zolédronique versus 49,6 % dans le groupe placebo (P = 0,003). Le délai médian jusqu'à la première SRE n'était pas encore atteint dans le groupe acide zolédronique à la fin de l'étude et était significativement prolongé par rapport au placebo (P = 0,007). Dans une analyse des « événements multiples », l'acide zolédronique 4 mg a réduit de 41 % le risque de SRE par rapport au placebo (risque relatif = 0,59, P = 0,019).
Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative des scores de douleur (calculés à l'aide du Brief Pain Inventory, BPI) a été observée à la semaine 4 et lors de tous les temps d'évaluation ultérieurs de l'étude par rapport au placebo (Figure 1). Le score de douleur avec l'acide zolédronique a été constamment inférieur au score initial et la réduction de la douleur a été accompagnée d'une tendance à la réduction du score d'analgésie.
Figure 1 : Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport au score initial. Pour la comparaison des traitements (4 mg d'acide zolédronique versus placebo), les différences statistiquement significatives
Étude CZOL446EUS122/SWOG
L'objectif principal de cette étude observationnelle était d'estimer l'incidence cumulative de l'ostéonécrose de la mâchoire (ONM) à 3 ans chez des patients cancéreux atteints de cancer avec métastases osseuses recevant de l'acide zolédronique. La thérapie d'inhibition des ostéoclastes, d'autres thérapies contre le cancer, et les soins dentaires ont été effectués conformément à la situation clinique afin de représenter au mieux les soins académiques et communautaires. Un bilan buccodentaire a été recommandé mais n'était pas obligatoire.
Parmi les 3491 patients évaluables, 87 cas de diagnostic d'ONM ont été confirmés. L'incidence cumulée globale estimée des ONM confirmées à 3 ans était de 2,8% (IC à 95% : 2,3-3,5%). Les taux étaient de 0,8% à l'année 1 et de 2,0% à l'année 2. Les taux d'ONM confirmées à 3 ans étaient plus élevés chez les patients atteints d'un myélome (4,3%) et plus faibles chez les patients atteints d'un cancer du sein (2,4%). Les cas d'ONM confirmées étaient significativement plus important sur le plan statistique chez les patients atteints de myélome multiple (p=0,03) que les autres cancers combinés.
Résultats des études cliniques dans le traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs
Les études cliniques menées dans l'hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que l'effet de l'acide zolédronique est caractérisé par une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium. Dans les études de phase I de détermination de dose menées chez des patients présentant une TIH légère à modérée, les doses efficaces testées ont été dans l'intervalle de 1,2 à 2,5 mg environ.
Pour évaluer les effets de 4 mg d'acide zolédronique versus pamidronate 90 mg, les résultats de deux études pivots multicentriques chez des patients présentant une TIH ont été combinés dans une analyse préalablement programmée. Il a été observé une normalisation de la calcémie corrigée plus rapide au 4^e jour avec 8 mg d'acide zolédronique et au 7^e jour avec 4 mg et 8 mg d'acide zolédronique. Les taux de réponse observés ont été les suivants :
Tableau 6 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse complète par jour dans les études de la TIH combinées :

	4e jour	7e jour	10e jour
Acide zolédronique 4 mg (n = 86)	45,3 % (P = 0,104)	82,6 % (P = 0,005)*	88,4 % (P = 0,002)*
Acide zolédronique 8 mg (n = 90)	55,6 % (P = 0,021)*	83,3 % (P = 0,010)*	86,7 % (P = 0,015)*
Pamidronate 90 mg (n = 99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
*valeurs P versus pamidronate.

Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian jusqu'à la rechute (nouvelle augmentation de la calcémie corrigée ≥ 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours chez les patients traités par l'acide zolédronique versus 17 jours chez les patients traités par le pamidronate 90 mg
(P = 0,001 pour 4 mg et P = 0,007 pour 8 mg d'acide zolédronique). Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre les deux doses d'acide zolédronique.
Dans les études cliniques, 69 patients, qui avaient rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg), ont été traités à nouveau avec 8 mg d'acide zolédronique. Le taux de réponse chez ces patients a été d'environ 52 %. Ces patients ayant été traités à nouveau avec la dose de 8 mg d'acide zolédronique seulement, il n'y a pas de données disponibles permettant une comparaison avec la dose de 4 mg.
Dans les études cliniques menées chez des patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH), le profil de sécurité global dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) a été similaire en termes de type et de sévérité des effets indésirables.
Population pédiatrique
Résultats des études cliniques dans le traitement de l'ostéogénèse imparfaite sévère chez des enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans
Les effets de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse chez des enfants et adolescents (âgés de 1 à 17 ans) atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère (types I, III, et IV) ont été comparés à ceux du pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert, avec respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement. La durée du traitement était de 12 mois et précédée d'une période de sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelle une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins
2 semaines. Dans le programme clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans ont reçu 0,025 mg/kg d'acide zolédronique (jusqu'à une dose unique maximale de 0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans ont reçu 0,05 mg/kg d'acide zolédronique (jusqu'à une dose unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude d'extension a été menée afin d'examiner la sécurité générale et rénale à long terme de l'acide zolédronique administré une ou deux fois par an pendant la phase d'extension de 12 mois de traitement chez les enfants qui avaient terminé le traitement d'un an par l'acide zolédronique ou par le pamidronate dans l'étude principale.
L'objectif principal de l'étude était le pourcentage de variation de la densité minérale osseuse (DMO) au rachis lombaire après 12 mois de traitement par rapport au début de l'étude. Les effets estimés des traitements sur la DMO ont été similaires, mais la méthodologie de l'étude n'était pas suffisamment robuste pour établir la non-infériorité d'efficacité de l'acide zolédronique. En particulier, il n'a pas été clairement démontré une efficacité sur l'incidence de fractures ou sur la douleur. Des fractures des os longs des membres inférieurs ont été rapportées chez environ 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère traités par l'acide zolédronique versus 12 % et 5 % des patients traités par le pamidronate, quels que soient le type de pathologie et la causalité, mais l'incidence globale de fractures a été comparable chez les patients traités par l'acide zolédronique et par le pamidronate : 43 % (32/74) versus 41 % (31/76). L'interprétation du risque de fracture est biaisée par le fait que les fractures sont des événements fréquents chez les patients atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère, du fait de la maladie.
Les types d'effets indésirables observés dans cette population ont été généralement similaires à ceux
observés antérieurement chez des adultes présentant un cancer avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.8). Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 7 selon un ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 7 : Effets indésirables observés chez des enfants et adolescents atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère ¹

Affections du système nerveux Fréquent Céphalées

Affections cardiaques Fréquent Tachycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Rhino-pharyngite

Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées, vomissements Fréquent Douleurs abdominales

Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Douleurs des extrémités, arthralgies, douleurs musculo-squelettiques

Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fièvre, fatigue Fréquent Réaction de phase aiguë, douleurs

Investigations Très fréquent Hypocalcémie Fréquent Hyphophosphatémie

¹ Les effets indésirables survenant à une fréquence < 5 % ont été médicalement évalués et il a été démontré que ces cas concordent avec le profil de sécurité bien établi de l'acide zolédronique (voir rubrique 4.8).
Chez les patients pédiatriques atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère, l'acide zolédronique semble être associé à des risques plus prononcés de réaction de phase aiguë, d'hypocalcémie et de tachycardie inexpliquée, par rapport au pamidronate, mais cette différence diminue après plusieurs perfusions.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant l'acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs et dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints d'un cancer avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).