Acide para-aminosalicylique 4 g granulés gastrorésistants en sachet

Absorption
GRANUPAS est une formulation gastro-résistante et, par conséquent, l'enrobage gastro-résistant des granulés constitue une protection contre la dégradation dans l'estomac, empêchant ainsi la formation de méta-aminophénol (un toxique hépatique bien connu). Les petits granulés sont conçus pour ne pas être bloqués comme les grosses particules lors de la vidange gastrique. Dans des conditions de pH neutre, telles que dans l'intestin grêle ou mélangé à des denrées alimentaires neutres, l'enrobage gastro-résistant est dissous dans la minute.
Il faut veiller, lors de l'administration de ces granulés, à protéger leur enrobage gastro-résistant en les maintenant dans un aliment acide lors de la prise.
En raison de l'enrobage gastro-résistant des granulés, l'absorption ne débute que lorsque ceux-ci quittent l'estomac. L'enveloppe molle des granulés persiste et peut se retrouver dans les selles.
Dans une étude pharmacocinétique en dose unique (4 g) chez des volontaires sains adultes (N = 11), le temps pour obtenir un taux sérique de 2 µg/mL d'acide aminosalicylique était de 2 heures avec un intervalle de 45 minutes à 24 heures ; le temps médian pour atteindre le pic des concentrations sériques était de 6 heures avec un intervalle allant de 1,5 à 24 heures ; le pic moyen était de 20 µg/mL avec un intervalle de 9 à 35 μg/mL. Une concentration plasmatique de 2 μg/mL a été maintenue en moyenne 8 heures avec un intervalle de 5 à 9,5 h, et une concentration plasmatique de 1 µg/mL a été maintenue en moyenne 8,8 heures avec un intervalle de 6 à 11,5 heures.
Distribution
L'acide para-aminosalicylique est distribué dans divers tissus et liquides de l'organisme, y compris les poumons, les reins, le foie et le liquide péritonéal. Les concentrations dans le liquide pleural ou synovial sont proches de celle du plasma. Le médicament ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique sauf en cas de méningite, et dans ces conditions la concentration de l'acide para-aminosalicylique dans le liquide céphalorachidien atteint environ 10 à 50% de celle du plasma. On ignore si l'acide para-aminosalicylique traverse la barrière placentaire. De petites quantités se retrouvent dans le lait et la bile. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 à 60%, la demi-vie de distribution est de 0,94 heures et le volume de distribution de 1,001 L/kg.
Biotransformation
L'acide para-aminosalicylique est acétylé dans le foie et transformé en métabolite inactif, l'acide N-acétyl-para-aminosalicylique, qui est dépourvu d'activité bactériostatique. La demi-vie plasmatique de cet agent est d'environ 1 heure, la concentration n'étant pas significativement modifiée en cas de dysfonctionnement hépatique. La concentration de ce métabolite est en revanche augmentée en cas d'insuffisance rénale.
Les principaux métabolites du PAS sont produits par conjugaison à la glycine dans le cas de l'acide para-aminosalicylurique (PASU) pour un maximum de 25% de la dose, et au N-acétyl dans le cas de l'acide N-acétyl-para-aminosalicylique (Ac-PAS) pour un maximum de 70 % de la dose. Ensemble, ils représentent plus de 90% des métabolites du PAS retrouvés dans les urines.
Élimination
Dans une étude pharmacocinétique en dose unique, la demi-vie plasmatique de l'acide para-aminosalicylique administré sous forme de GRANUPAS était de 1,62±0,85 h. L'acide para-aminosalicylique et ses métabolites sont excrétés par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. L'excrétion cumulative de l'acide para-aminosalicylique après 24 heures est de 84% pour une dose orale de 4 g, 21% sous forme d'acide para-aminosalicylique et 63% sous forme acétylée. Contrairement à l'isoniazide le processus d'acétylation n'est pas génétiquement déterminé.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
Les données d'une étude de développement embryo-foetal, dans laquelle il a été administré de l'aminosalicylate de sodium (3,85 à 385 mg / kg) chez le rat sont limitées. Des anomalies osseuses ont été observées uniquement à 77 mg / kg, et une augmentation du poids du fœtus a été notée avec les autres doses. D'autres malformations dont la nature est inconnue ont été observées. L'absence d'une relation dose-réponse suggère que les résultats ne sont pas cliniquement pertinents, mais il est à noter que ces résultats ont été observés à des doses inférieures à celles proposées en clinique. Chez le lapin, l'aminosalicylate de sodium n'a eu aucun effet sur le développement embryo-foetal, mais les doses évaluées étaient inférieures à celles proposées en clinique.
L'aminosalicylate de sodium n'était pas mutagène dans le test d'Ames souche TA 100. Dans les cultures de lymphocytes humains des effets clastogènes in vitro de cassures achromatiques, isochromatiques ou de chromatides, ou des translocations de chromatides n'ont pas été observés à 153 ou 600 µg/mL, cependant à 1500 et à 3000 µg/mL il a été observé une augmentation dose-dépendante des aberrations de chromatides. Une étude de génotoxicité in vivo (test de micronoyaux) a été réalisée avec l'acide para-aminosalicylique. Les résultats indiquent que l'acide para-aminosalicylique est considéré comme n'ayant pas d'effet clastogène chez les souris traitées à des doses non toxiques (24 heures après 2 administrations quotidiennes de 312,5 à 1250 mg / kg).