Acide obéticholique 10 mg comprimé
Posologie
Posologie
Avant l'instauration du traitement par acide obéticholique, il est nécessaire de connaître l'état de la fonction hépatique du patient. Il convient de déterminer au préalable si le patient est atteint d'une cirrhose décompensée (notamment classe B ou C de Child-Pugh) ou s'il a déjà présenté un épisode de décompensation car l'acide obéticholique est contre-indiqué chez ces patients (voir rubriques 4.3 et
4.4).
La dose initiale d'acide obéticholique est de 5 mg une fois par jour pendant les 6 premiers mois. Après les 6 premiers mois, il convient d'augmenter la dose jusqu'à un maximum de 10 mg une fois par jour chez les patients qui n'ont pas obtenu une réduction adéquate du taux de phosphatases alcalines (PAL) et/ou de la bilirubine totale, et qui tolèrent l'acide obéticholique.
Aucun ajustement de la dose de l'AUDC administrée de façon concomitante n'est nécessaire chez les patients qui reçoivent de l'acide obéticholique.
<i>Prise en charge du prurit sévère et ajustement de dose </i>
Les stratégies de prise en charge incluent l'ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d'antihistaminiques.
Si les patients présentent une intolérance sévère en raison du prurit, l'une, voire plusieurs, des options suivantes doivent être envisagées :
• La dose d'acide obéticholique peut être réduite à :
▪ 5 mg un jour sur deux, chez les patients intolérants à 5 mg une fois par jour
▪ 5 mg une fois par jour, chez les patients intolérants à 10 mg une fois par jour
• L'administration d'acide obéticholique peut être interrompue de manière temporaire, pendant un maximum de 2 semaines, puis reprise à une dose réduite.
• En fonction de la tolérance, la dose peut être augmentée à 10 mg une fois par jour, pour obtenir la réponse optimale.
Une interruption du traitement par acide obéticholique peut être envisagée chez les patients qui continuent de présenter un prurit persistant intolérable.
<i>Résines chélatrices des acides biliaires </i>
Les patients prenant des résines chélatrices des acides biliaires doivent prendre l'acide obéticholique au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après des résines chélatrices des acides biliaires, ou en respectant un intervalle aussi long que possible (voir rubrique 4.5).
<i>Oubli d'une dose </i>
En cas d'oubli d'une dose, la dose oubliée ne doit pas être rattrapée et la dose suivante doit être prise selon le schéma posologique habituel. Les patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose qu'ils ont oubliée.
<i>Populations particulières </i>
<i>Insuffisance hépatique </i>
L'acide obéticholique est contre-indiqué chez les patients atteints de cirrhose décompensée (par exemple, classe B ou C de Child-Pugh) ou ayant déjà subi une décompensation (voir rubriques 4.3 et 4.4).
<i>Patients âgés (≥ 65 ans) </i>
Les données chez les patients âgés sont limitées. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'acide obéticholique dans la population pédiatrique dans le traitement de la CBP.
Mode d'administration
Le comprimé doit être pris par voie orale, au moment ou en dehors des repas.
Source : EMA
Contre-indications
Cirrhose décompensée
Cirrhose, antécédent
Obstruction des voies biliaires
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'acide obéticholique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter la prise d'Ocaliva pendant la grossesse.
Allaitement maternel
On ne sait pas si l'acide obéticholique est excrété dans le lait maternel. Sur la base des études effectuées chez l'animal et des données pharmacologiques, l'acide obéticholique ne devrait pas interférer avec l'allaitement ni avec la croissance ou le développement d'un enfant allaité (voir
rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Ocaliva en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données de fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'acide obéticholique est un agoniste sélectif et puissant du récepteur farnésoïde X (FXR), récepteur nucléaire exprimé à des taux élevés dans le foie et l'intestin. Le récepteur FXR est considéré comme un régulateur clé des acides biliaires et des voies inflammatoires, fibrotiques et métaboliques.
L'activation du FXR induit une diminution des concentrations d'acides biliaires à l'intérieur des hépatocytes en inhibant la synthèse de novo à partir du cholestérol et en augmentant le transport des acides biliaires en dehors des hépatocytes. Ces mécanismes limitent la quantité globale d'acides biliaires circulants, tout en stimulant la cholérèse, ce qui réduit l'exposition hépatique aux acides biliaires.
Efficacité et sécurité clinique
Une étude de phase III d'une durée de 12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles (étude POISE), a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'acide obéticholique chez 216 patients atteints de CBP qui prenaient de l'acide ursodésoxycholique (AUDC) depuis au moins 12 mois (dose stable depuis ≥ 3 mois) ou qui ne toléraient pas l'AUDC et qui n'en avaient pas reçu depuis ≥ 3 mois. Les patients étaient inclus dans l'essai si le taux de phosphatases alcalines (PAL) était supérieur ou égal à 1,67 × la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou si le taux de bilirubine totale était supérieur à 1 × la LSN mais inférieur à 2 × la LSN. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir une fois par jour le placebo, l'acide obéticholique 10 mg ou un schéma avec augmentation de la dose d'acide obéticholique (5 mg augmenté à 10 mg à 6 mois selon la réponse thérapeutique et la tolérance). La majorité des patients (93 %) ont reçu un traitement en association avec l'AUDC et un petit nombre de patients (7 %) qui ne toléraient pas l'AUDC ont reçu le placebo, l'acide obéticholique (10 mg) ou un schéma avec augmentation de la dose d'acide obéticholique (5 mg augmenté à 10 mg) en monothérapie. Les taux de phosphatases alcalines (PAL) et de bilirubine totale ont été évalués en tant que variables nominales du critère d'évaluation composite principal, ainsi qu'en tant que variables continues dans le temps.
La population de l'étude était essentiellement composée de femmes (91 %) et de patients d'origine caucasienne (94 %). L'âge moyen était de 56 ans et la majorité des patients étaient âgés de moins de 65 ans. Les taux moyens de PAL variaient de 316 U/l à 327 U/l. Les taux moyens de bilirubine totale variaient de 10 μmol/l à 12 μmol/l pour les différents groupes de traitement, 92 % des patients présentant des valeurs dans les limites normales.
Le traitement par l'acide obéticholique 10 mg ou par le schéma de titration de l'acide obéticholique (5 mg à 10 mg) a entraîné une augmentation cliniquement et statistiquement significative (p < 0,0001), par rapport au placebo, du nombre de patients atteignant le critère d'évaluation composite principal à toutes les échéances de l'étude (voir Tableau 2). Ces réponses ont été observées dès la 2ème semaine de traitement et elles étaient dépendantes de la dose (acide obéticholique 5 mg vs 10 mg à 6 mois,
p = 0,0358).
Tableau 2. Pourcentage des patients atteints de CBP atteignant le critère d'évaluation composite principala au mois 6 et au mois 12 avec ou sans AUDCb
| Acide obéticholique 10 mgc (N = 73) |
Acide obéticholique Titrationc (N = 70) |
Placebo (N = 73) |
|
| Mois 6 | |||
| Répondeurs, n (%) IC à 95 % correspondant | 37 (51) 39 %, 62 % | 24 (34) 23 %, 45 % | 5 (7) 1 %, 13 % |
| Valeur de pd | < 0,0001 | < 0,0001 | S.O. |
| Mois 12 | |||
| Répondeurs, n (%) IC à 95 % correspondant | 35 (48) 36 %, 60 % | 32 (46) 34 %, 58 % | 7 (10) 4 %, 19 % |
| Valeur de pd | < 0,0001 | < 0,0001 | S.O. |
| Composants du critère d'évaluation principale | |||
| Taux de PAL inférieur à 1,67 fois la LSN, n (%) |
40 (55) | 33 (47) | 12 (16) |
| Réduction du taux de PAL d'au moins 15 %, n (%) | 57 (78) | 54 (77) | 21 (29) |
| Acide obéticholique 10 mgc (N = 73) |
Acide obéticholique Titrationc (N = 70) |
Placebo (N = 73) |
|
| Bilirubine totale inférieure ou égale à 1 fois la LSNf, n (%) |
60 (82) | 62 (89) | 57 (78) |
a Pourcentage des sujets atteignant une réponse, définie comme un taux de PAL inférieur à 1,67 fois la LSN, un taux de bilirubine totale dans les limites normales et une réduction du taux de PAL d'au moins 15 %. Les valeurs manquantes étaient considérées comme des non-réponses. Le test exact de Fisher a été utilisé pour calculer les intervalles de confiance (IC) à 95 %.
b Dans cette étude, 16 patients (7 %) étaient intolérants et n'ont pas reçu l'AUDC en concomitance : 6 patients (8 %) dans le groupe acide obéticholique 10 mg, 5 patients (7 %) dans le groupe acide obéticholique avec augmentation de dose et 5 patients (7 %) dans le groupe placebo.
c Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir l'acide obéticholique 10 mg une fois par jour pendant les 12 mois complets de l'essai, ou le schéma de titration de l'acide obéticholique (5 mg une fois par jour pendant les 6 premiers mois, la dose pouvant être augmentée à 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois, si le patient tolérait l'acide obéticholique mais présentait un taux de PAL 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, ou une réduction du taux de PAL inférieure à 15 %) ou le placebo.
d Les valeurs de p pour la comparaison de l'acide obéticholique avec augmentation de dose et de l'acide obéticholique 10 mg vs placebo ont été obtenues à l'aide du test Cochran-Mantel_Haenszel d'Association Générale, stratifié par l'intolérance à l'AUDC et un taux de PAL prétraitement plus élevé que 3 fois la LSN et/ou l'ASAT plus élevé que 2 fois la LSN et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN.
e Les taux de réponse ont été calculés sur la base de l'analyse des cas observés (c.-à-d., [n = répondeur observé]/[N =population en intention de traiter (IDT)]) ; le pourcentage de patients présentant des valeurs au Mois 12 est de 86 %, 91 % et 96 % pour le groupe acide obéticholique 10 mg, le groupe acide obéticholique avec augmentation de dose et le groupe placebo, respectivement.
f La valeur moyenne initiale de bilirubine totale était de 0,65 mg/dl ; elle se trouvait dans les limites normales (c.-à-d. inférieure ou égale à la LSN) chez 92 % des patients recrutés.
Réduction moyenne des taux de PAL
Des réductions moyennes des taux de PAL ont été observées dès la semaine 2 et se sont maintenues jusqu'au mois 12 chez les patients ayant continué à prendre la même dose pendant les 12 mois. Chez les patients inclus dans le groupe acide obéticholique avec augmentation de dose, dont la dose d'acide obéticholique a été augmentée de 5 mg une fois par jour à 10 mg une fois par jour, on a observé des réductions supplémentaires des taux de PAL au mois 12 chez la majorité des patients.
Réduction moyenne des taux de gamma-glutamyl transférase (GGT)
La réduction moyenne (IC à 95 %) des taux de GGT était de 178 (137, 219) U/l dans le groupe acide obéticholique 10 mg, de 138 (102, 174) U/l dans le groupe acide obéticholique avec augmentation de dose et de 8 (-32, 48) U/l dans le groupe placebo.
Monothérapie
L'efficacité de l'acide obéticholique administré en monothérapie a été évaluée chez cinquante-et-un patients atteints de CBP présentant un taux de PAL 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, (24 patients ont reçu l'acide obéticholique 10 mg une fois par jour et 27 patients ont reçu un placebo) dans une méta-analyse de données émanant d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 12 mois (étude POISE), ainsi que d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 3 mois. Au Mois 3, 9 (38 %) des patients traités par l'acide obéticholique ont obtenu une réponse en termes de critère d'évaluation composite, par rapport à 1 (4 %) patient dans le groupe placebo. La réduction moyenne (IC à 95 %) des taux de PAL chez les patients traités par l'acide obéticholique était de 246 (165, 327) U/l, par rapport à une augmentation de 17 (−7, 42) U/l chez les patients traités par placebo.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ocaliva dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la CBP (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
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