Acide ibandronique (sel monosodique) 6 mg/6 ml (1 mg/ml) solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate, Code ATC : M05BA06.
L'acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.
In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l'inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au ⁴⁵Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.
Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.
La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n'est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L'acide ibandronique inhibe sélectivement l'activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.
Études cliniques dans l'hypercalcémie induite par des tumeurs
Les études cliniques dans l'hypercalcémie d'étiologie maligne ont démontré que l'action inhibitrice de l'acide ibandronique sur l'ostéolyse d'origine tumorale et spécifiquement sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, est caractérisée par une baisse de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium.
Dans l'intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et intervalles de confiance ci-dessous ont été démontrés lors d'essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base corrigée en fonction de l'albumine  3,0 mmol/l et une hydratation correcte.

Dose d'acide ibandronique	% de patients répondeurs	Intervalle de confiance à 90%
2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
6 mg	78	64-88

Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l'albumine au dessus de 3,0 mmol/l) était de 18 à 26 jours.
Études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses
Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose dépendante de l'ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu'un effet dose dépendant sur les événements osseux.
La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par Bondronat 6 mg par voie intraveineuse a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d'une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un
placebo (158 patientes) soit Bondronat 6 mg (154 patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci-dessous.
Critère principal d'efficacité
Le principal critère de jugement de l'essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :
- Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture
- Chirurgie osseuse pour traitement de fractures
- Fractures vertébrales
- Fractures non vertébrales
L'analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu'un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés. Pour l'analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de Bondronat 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d'après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40 % (risque relatif : 0,6, p = 0,003) dans le groupe Bondronat 6 mg. Le Tableau 2 résume les résultats concernant l'efficacité.
Tableau 2 Résultats concernant l'efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)
Ensemble des événements osseux (SRE)
Valeur de p
SMPR (par patiente-année) p = 0,004
Nombre d'événements (par p = 0,025
patiente)
Risque relatif de SRE p = 0,003

Placebo n = 158	Bondronat 6 mg n = 154
1,48	1,19
3,64	2,65
-	0,60

Critères secondaires d'efficacité
Par comparaison au placebo, Bondronat 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l'étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s'est accompagné d'une diminution significative de la consommation d'antalgiques. La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par Bondronat comparé aux patientes sous placebo. Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d'efficacité.
Tableau 3 Résultats concernant les critères secondaires d'efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)
Valeur de p
Douleur osseuse * P < 0,001
Consommation d'antalgiques * p = 0,083
Qualité de vie* p = 0,004

Placebo n = 158	Bondronat 6 mg n = 154
0,21	-0,28
0,90	0,51
-45,4	-10,3

* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.
Chez les patientes traitées par Bondronat, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.
La tolérance de Bondronat administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure, au cours d'une étude incluant 130 patients atteints de cancer du sein métastatique. Aucune différence n'a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l'acide ibandronique après une perfusion de 15 minutes était comparable au profil connu d'une perfusion administrée sur une période plus longue et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 mn n'a été identifié.
Une durée de perfusion de 15 minutes n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.
Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)
La tolérance et l'efficacité de Bondronat chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.