Acide clodronique sel disodique 520 mg comprimé

Comme tous les bisphosphonates, le clodronate disodique est faiblement absorbé par l'intestin après administration orale (1 - 3%). Environ 70 % de la quantité absorbée sont excrétés par voie rénale et la plus grande partie restante se fixe sur l'os. En raison de sa haute affinité pour les composants minéraux du tissu osseux, le clodronate disodique agit sélectivement sur l'os.

Il ne subit pas de métabolisation et est éliminé dans les urines, sous forme inchangée.

La mesure des concentrations sériques d'acide clodronique pendant une durée suffisamment longue révèle l'existence de plusieurs demi-vies, correspondant à un mode multicompartimental. On observe 3 demi-vies, de respectivement 1 heure, 5 à 6 et 10 à 16 heures. La demi-vie calculée à partir des données urinaires est d'environ 10 heures. Les valeurs des demi-vies et les observations à long terme suggèrent l'absence de risque d'accumulation du produit après administration aux doses quotidiennes recommandées. Il n'est donc pas nécessaire d'utiliser une dose de charge, l'ingestion orale des doses quotidiennes recommandées suffit pour que le traitement soit efficace.

Chez des patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale, les clairances systémique et rénale du clodronate disodique dépendent de l'état de la fonction rénale. Il y a lieu de réduire la posologie de moitié lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min.

La demi-vie du clodronate disodique dans le tissu osseux dépend du taux de renouvellement de ce dernier.

Lors de la résorption osseuse, la libération du clodronate lié à l'os induit des concentrations agissant localement au site de l'ostéolyse, ayant donc une action inhibitrice directe sur les ostéoclastes et les autres cellules de la résorption osseuse.

Toxicité aiguë

Chez la souris, la DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale et de l'ordre de 240 mg/kg par voie intraveineuse.

Le rat est plus sensible (DL50 = 1700 mg/kg par voie orale et 65 mg/kg par voie intraveineuse).

Toxicité sub-chronique et chronique

Après 4 semaines d'administration par voie intraveineuse, les doses de 45 mg/kg chez le chien et de 80 mg/kg chez le rat se sont situées dans les limites admises de tolérance.

Par voie orale, la tolérance est restée dans les limites admises après un traitement de :

• 40 mg/kg/j, pendant 9 mois chez le chien

• 250 mg/kg/j, jusqu'à 52 semaines chez le rat

• 300 mg/kg/j, pendant 12 mois chez le mini-porc

A des doses plus élevées, ont été observées des modifications de la muqueuse et de la sous-muqueuse gastro-intestinales, des enzymes hépatiques, de l'urée (à forte dose I.V.)

Cancérogenèse et Mutagénicité

Des études de cancérogenèse ont été conduites chez le rat et la souris à des doses ayant induit une légère toxicité et des modifications intenses de la structure de l'os (ex. des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour chez le rat et 400 mg/kg/jour chez la souris).

Ces études n'ont révélé aucun potentiel cancérogène du clodronate.

Le clodronate disodique n'a fait preuve d'aucun potentiel mutagène au cours des nombreux tests in vitro et in vivo réalisés.

Toxicité de la reproduction

Une étude publiée consacrée au potentiel tératogène de fortes doses intrapéritonéales de clodronate disodique chez la souris a mis en évidence une incidence accrue d'anomalies fœtales externes.

Les différentes études de toxicité sur la reproduction n'ont révélé aucune anomalie péri-ou post-natale.