Acide clavulanique (sel de k) 12,5 mg/ml + amoxicilline 100 mg/ml poudre pour suspension buvable

Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC : J01CR02.

Mécanisme d'action

L'amoxicilline est une pénicilline semi-synthétique (antibiotique de la famille des bêta-lactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L'inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires.

L'amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d'activité lorsqu'elle est administrée seule n'inclut pas les organismes produisant ces enzymes.

L'acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l'inactivation de l'amoxicilline. L'acide clavulanique n'a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l'efficacité de l'amoxicilline.

Mécanismes de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à l'amoxicilline/acide clavulanique sont :

• inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées par l'acide clavulanique, y compris de classes B, C et D,

• modification des PLP, qui réduit l'affinité de l'agent antibactérien pour la cible.

L'imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à efflux peuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez les bactéries à Gram négatif.

Valeurs critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices pour l'amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) version 12.

<table> <tbody><tr> <td> Organisme </td> <td colspan="2"> Valeurs critiques des CMI (mg/L) </td> </tr> <tr> <td></td> <td> Sensible ≤ </td> <td> Résistant &gt; </td> </tr> <tr> <td> Enterobacterales associées aux infections des voies urinaires non compliquées </td> <td> 32 </td> <td> 32 </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus spp. </td> <td> Note </td> <td> Note </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus spp. </td> <td> 4 </td> <td> 8 </td> </tr> <tr> <td> Streptocoque des groupes A, B, C, G </td> <td> Note </td> <td> Note </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pneumoniae </td> <td> 0,5 </td> <td> 1 </td> </tr> <tr> <td> Streptocoques du groupe viridans </td> <td> Note </td> <td> Note </td> </tr> <tr> <td> Haemophilus influenzae </td> <td> 0,001 </td> <td> 2 </td> </tr> <tr> <td> Moraxella catarrhalis </td> <td> 1 </td> <td> 1 </td> </tr> <tr> <td> Pasteurella multocida </td> <td> 1 </td> <td> 1 </td> </tr> <tr> <td> Burkholderia pseudomallei </td> <td> 0,001 </td> <td> 8 </td> </tr> <tr> <td> Concentrations critiques indépendantes de l'espèce </td> <td> 2 </td> <td> 8 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Pour les tests de sensibilité, la concentration de l'acide clavulanique est fixée à 2 mg/L. La plupart des S.aureus sont des producteurs de pénicillinase et certains sont résistants à la méticilline. Ces deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, l'ampicilline, l'amoxicilline, la pipéracilline et la ticarcilline. Les isolats testés sensibles à la benzylpénicilline et à la céfoxitine peuvent être rapportés comme étant sensibles à toutes les pénicillines. Les isolats testés résistants à la benzylpénicilline mais sensibles à la céfoxitine sont sensibles aux associations de bêta-lactamines et d'inhibiteurs de bêta-lactamase, aux isoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline et flucloxacilline) et à la nafcilline. Pour les agents administrés par voie orale, il faut veiller à obtenir une exposition suffisante au site de l'infection. Les isolats testés résistants à la céfoxitine sont résistants à toutes les pénicillines. La plupart des staphylocoques sont des producteurs de pénicillinase et certains sont résistants à la méticilline. Ces deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, l'ampicilline, l'amoxicilline, la pipéracilline et la ticarcilline. Aucune méthode actuellement disponible ne peut détecter de manière fiable la production de pénicillinase par toutes les espèces de staphylocoques, mais la résistance à la méticilline peut être détectée avec la céfoxitine comme mentionné. Les S. saprophyticus sensibles à l'ampicilline sont mecA-négatifs et sont sensibles à l'ampicilline, l'amoxicilline et la pipéracilline (sans ou avec un inhibiteur de bêta-lactamase). Les concentrations critiques de l'aminopénicilline chez les entérocoques sont fondées sur une administration intraveineuse. L'administration par voie orale n'est pertinente que pour les infections des voies urinaires. Les sensibilités à l'ampicilline, l'amoxicilline et la pipéracilline (avec et sans inhibiteur de bêta-lactamase) peuvent être déduites de celle de l'ampicilline. La résistance à l'ampicilline est peu fréquente chez E. faecalis (à confirmer en fonction de la CMI) mais fréquente chez E. faecium. L'ajout d'un inhibiteur de bêta-lactamase n'apporte pas de bénéfice clinique. La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G aux pénicillines est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline (indications autres que la méningite) à l'exception de la phénoxyméthylpénicilline et des isoxazolylpénicillines pour les streptocoques du groupe B. La benzylpénicilline (CMI ou diffusion sur disque) peut être utilisée pour dépister la résistance aux bêta-lactamines chez les streptocoques du groupe viridans. Les isolats dont le test de dépistage est négatif peuvent être rapportés comme étant sensibles aux bêta-lactamines pour lesquelles les concentrations critiques cliniques sont listées (y compris celles qui ont une "Note"). Les isolats dont le test de dépistage est positif doivent être soumis à des tests de sensibilité aux agents individuels ou doivent être déclarés résistants.

Pour les isolats dont le test à la benzylpénicilline est négatif (zone d'inhibition ≥18 mm ou CMI ≤ 0,25 mg/L), la sensibilité peut être déduite de celle de la benzylpénicilline ou de l'ampicilline. Pour les isolats dont le test à la benzylpénicilline est positif (zone d'inhibition <18 mm ou CMI > 0,25 mg/L), la sensibilité est déduite de celle de l'ampicilline.

</td> </tr> </tbody></table>

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certains types d'infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

<table> <tbody><tr> <td> Classes </td> </tr> <tr> <td> Espèces habituellement sensibles </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecalis </td> </tr> <tr> <td> Gardnerella vaginalis </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline) </td> </tr> <tr> <td> Staphylocoques à coagulase négative (sensibles à la méticilline) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques </td> </tr> <tr> <td> Groupe des Streptococcus viridans </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Capnocytophaga spp. </td> </tr> <tr> <td> Eikenella corrodens </td> </tr> <tr> <td> Haemophilus influenzae </td> </tr> <tr> <td> Moraxella catarrhalis </td> </tr> <tr> <td> Pasteurella multocida </td> </tr> <tr> <td> Anaérobies </td> </tr> <tr> <td> Bacteroides fragilis </td> </tr> <tr> <td> Fusobacterium nucleatum </td> </tr> <tr> <td> Prevotella spp. </td> </tr> <tr> <td> Espèces ayant acquis une résistance potentiellement problématique </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecium </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Escherichia coli </td> </tr> <tr> <td> Klebsiella oxytoca </td> </tr> <tr> <td> Klebsiella pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Proteus mirabilis </td> </tr> <tr> <td> Proteus vulgaris </td> </tr> <tr> <td> Espèces naturellement résistantes </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Acinetobacter sp. </td> </tr> <tr> <td> Citrobacter freundii </td> </tr> <tr> <td> Enterobacter sp. </td> </tr> <tr> <td> Legionella pneumophila </td> </tr> <tr> <td> Morganella morganii </td> </tr> <tr> <td> Providencia spp. </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas sp. </td> </tr> <tr> <td> Serratia sp. </td> </tr> <tr> <td> Stenotrophomonas maltophilia </td> </tr> <tr> <td> Autres micro-organismes </td> </tr> <tr> <td> Chlamydophila pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Chlamydophila psittaci </td> </tr> <tr> <td> Coxiella burnetti </td> </tr> <tr> <td> Mycoplasma pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Sensibilité modérée naturelle en l'absence de mécanisme acquis de résistance. Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'association amoxicilline/acide clavulanique. Il est possible que cette formulation de l'association amoxicilline/acide clavulanique ne convienne pas au traitement de Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 4.2 et 4.4). L'existence de certaines souches de sensibilité diminuée a été rapportée dans certains pays de l'Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10 %. </td> </tr> </tbody></table>