Quels sont les effets indésirables du acide carglumique 200 mg comprimé dispersible ?

L'effet indésirable le plus fréquent du acide carglumique 200 mg comprimé dispersible est : hyperhidrose.

Quelles sont les indications du acide carglumique 200 mg comprimé dispersible ?

Les indications du acide carglumique 200 mg comprimé dispersible sont : hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en N-acétylglutamate synthase, hyperammoniémie secondaire à une acidémie isovalérique, hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique, hyperammoniémie secondaire à une acidémie méthylmalonique.

Quelles sont les contre-indications du acide carglumique 200 mg comprimé dispersible ?

La contre-indication du acide carglumique 200 mg comprimé dispersible est : Allaitement.

Acide carglumique 200 mg comprimé dispersible

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
acide carglumique
Forme galénique
Comprimé dispersible
Voie d'administration
Voie orale

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Le traitement par Ucedane doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques.

Posologie

• Déficit en N-acétylglutamate synthase:

Au vu de l'expérience clinique, le traitement peut être commencé dès le premier jour de vie.

La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu'à 250 mg/kg.

La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (voir rubrique 4.4).

Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d'augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu'un contrôle métabolique correct peut être obtenu; les doses journalières varient de

10 mg/kg à 100 mg/kg.

Test de réponse à l'acide carglumique

Avant d'entreprendre la mise en route d'un traitement au long cours, il est recommandé d'évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l'acide carglumique. À titre indicatif:

Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer l'ammoniémie au moins avant chaque administration; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Ucedane.
Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter

plusieurs fois le dosage de l'ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas); ajuster la dose afin de maintenir l'ammoniémie dans des valeurs normales.

• Acidémie isovalérique, acidémie méthylmalonique, acidémie propionique:

Le traitement doit être débuté en fonction de l'hyperammoniémie chez les patients atteints d'acidémies organiques.

La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu'à 250 mg/kg. La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (cf rubrique 4.4).

Insuffisance rénale :

La prudence est recommandée lors de l'administration de Ucedane à des patients présentant une insuffisance rénale.

Un ajustement posologique est nécessaire en fonction du DFG.

• Patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG 30–59 ml/min)

o La dose initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique.

o Dans le cadre d'une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.

• Patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 29 ml/min)

o La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour à 40 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique.

o Dans le cadre d'une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 2 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Ucedane dans le traitement des patients pédiatriques (de la naissance à 17 ans) présentant une hyperammoniémie aiguë ou chronique due à un déficit en NAGS et une hyperammoniémie aiguë due à une AIV, à une AP ou à une AMM ont été établies et, sur la base de ces données, des ajustements posologiques ne sont pas jugés nécessaires chez les nouveau-nés.

Mode d'administration:

Ce médicament est EXCLUSIVEMENT destiné à la voie orale (ingestion ou par sonde nasogastrique à l'aide d'une seringue, si nécessaire).

Au vu des données de pharmacocinétique et de l'expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre doses qui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés., L'utilisation des quarts de comprimés peut parfois s'avérer utile afin d'ajuster la posologie prescrite par le médecin.

Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d'eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l'aide d'une seringue par sonde nasogastrique.

Source : EMA

Contre-indications

Allaitement

Source : ANSM

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.

Conduite à tenir

D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.

Conduite à tenir

Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).

laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale

A prendre en compte

Nature du risque et mécanisme d'action

Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.

Conduite à tenir

Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Pour l'acide carglumique, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique 5.3). Ucedane ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.
Allaitement
On ne sait pas si l'acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique 5.3). En conséquence, l'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Acides aminés et dérivés; Code ATC: A16A A05.
Mécanisme d'action
L'acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate, qui est l'activateur naturel de la carbamoyl phosphate synthétase, première enzyme du cycle de l'urée.
L'acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl phosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoyl phosphate synthétase soit dotée d'une plus faible affinité pour l'acide carglumique que pour le N-acétylglutamate, il a été démontré in vivo que l'acide carglumique stimulait la carbamoyl phosphate synthétase et constituait une protection des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate. Ceci peut être expliqué par les observations suivantes:
i) une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l'acide carglumique qu'au N-acétylglutamate,
ii) une résistance plus grande de l'acide carglumique que du N-acétylglutamate à l'hydrolyse par l'aminoacylase cytosolique.
Effets pharmacodynamiques
D'autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions provoquant une libération accrue d'ammoniaque (jeûne, régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines). L'acide carglumique s'est avéré entraîner une diminution de l'ammoniémie, une augmentation de l'urémie et
de la concentration urinaire en urée, en même temps qu'un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoyl phosphate synthétase.
Efficacité et sécurité clinique
Chez les patients atteints d'un déficit en N-acétylglutamate synthase, il a été montré que l'acide carglumique induisait une normalisation rapide de l'ammoniémie, le plus souvent dans les 24 heures. Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux.
Chez les patients atteints d'acidémie organique (nouveaux nés ou non), le traitement par acide carglumique a induit une diminution rapide de l'ammoniémie, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques.

La pharmacocinétique de l'acide carglumique a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin avec le produit radio-marqué et non marqué.
Absorption
Après administration d'une dose orale unique de 100 mg/kg, le pourcentage d'acide carglumique absorbé est estimé à 30 % environ. À ce niveau de dose, chez 12 volontaires ayant reçu des comprimés d'acide carglumique, la concentration plasmatique maximale a été de 2,6 µg/ml (médiane; extrêmes 1,8-4,8) après 3 heures (médiane; extrêmes 2-4).
Distribution
La courbe d'élimination plasmatique de l'acide carglumique est biphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures après l'administration, suivie d'une phase lente (demi-vie terminale pouvant aller jusqu'à 28 heures).
Il n'y a pas de diffusion dans les érythrocytes. La liaison aux protéines n'a pas été déterminée.
Biotransformation
Une partie de l'acide carglumique est métabolisée. On pense qu'en fonction de son activité, la flore bactérienne intestinale pourrait contribuer au déclenchement du processus de dégradation, avec pour résultat un degré de métabolisation variable de la molécule. Un métabolite identifié dans les fèces est l'acide glutamique. Les métabolites sont détectables dans le plasma avec un pic à 36-48 heures et une diminution très lente (demi-vie de 100 heures environ).
Le produit final du métabolisme de l'acide carglumique est le dioxyde de carbone, qui est éliminé par les poumons.
Élimination
Après administration d'une dose orale unique de 100 mg/kg, 9 % de la dose sont excrétés sous forme inchangé dans l'urine et jusqu'à 60 % dans les fèces.
Les concentrations plasmatiques d'acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu'à l'adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7-122 mg/kg/jour). L'intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveaux nés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu'à environ 100 ng/ml.
Populations particulières
Patients présentant une insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'acide carglumique chez les sujets présentant une insuffisance rénale a été comparée à celle des sujets présentant une fonction rénale normale après l'administration orale d'une dose unique de l'acide carglumique à raison de 40 mg/kg ou de 80 mg/kg. La C_maxet l'ASC_0-Tde l'acide carglumique sont récapitulées dans le tableau ci-dessous. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90 %) de l'ASC_0-Tchez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à celui des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale
normale était d'environ 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65) et 6,9 (4,79, 9,96), respectivement. La clairance rénale (CLr) a diminué de 0,79, 0,53 et 0,15 fois chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. On considère que les modifications pharmacocinétiques de l'acide carglumique en cas d'altération de la fonction rénale sont cliniquement pertinentes et qu'un ajustement posologique serait justifié chez les insuffisants rénaux modérés et sévères (voir Posologie et mode d'administration
[4.2]).
C_maxet ASC_0-Tmoyennes (± ET) de l'acide carglumique après administration d'une dose orale unique de l'acide carglumique à raison de 80 mg/kg ou de 40 mg/kg chez des sujets présentant une insuffisance rénale et des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale

Paramètres pharmacocinétiques	Fonction normale (1a) N = 8	Insuffisance légère N = 7	Insuffisance modérée N = 6	Fonction normale (1b) N = 8	Insuffisance sévère N = 6
Paramètres pharmacocinétiques	80 mg/kg			40 mg/kg
C_max(ng/ml)	2 982,9 (552,1)	5 056,1 (2 074,7)	6 018,8 (2 041,0)	1 890,4 (900,6)	8 841,8 (4 307,3)
ASC_0-T(ng*h/ml)	28 312,7 (6 204,1)	53 559,3 (20 267,2)	80 543,3 (22 587,6)	20 212,0 (6 185,7)	144 924,6 (65 576,0)

Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que l'acide carglumique administré oralement à des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg n'avait pas d'effet statistiquement significatif sur la respiration, le système nerveux central et le système cardiovasculaire.
Dans une série de tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames, analyse des métaphases de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez le rat), l'acide carglumique n'a montré aucune activité mutagène significative.
Des doses uniques d'acide carglumique allant jusqu'à 2800 mg/kg par voie orale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n'ont entraîné aucune mortalité ni anomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l'acide carglumique par gavage pendant 18 jours ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l'acide carglumique pendant 26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour et la dose sans effet toxique (NOAEL) à 1000 mg/kg/jour.
Il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n'ont pas mis en évidence d'embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu'à des doses maternotoxiques représentant une exposition cinquante fois supérieure à l'exposition humaine chez le rat et sept fois chez le lapin. L'acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes; bien que les paramètres de développement n'aient pas été affectés, il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nés allaités par des mères traitées avec
500 mg/kg/jour et une mortalité supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, dose ayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternelles après 500 et
2 000 mg/kg/jour représentaient vingt-cinq fois et soixante-dix fois respectivement l'exposition humaine attendue.
Il n'a pas été conduit avec l'acide carglumique d'étude de carcinogénicité.

Source : EMA

Effets indésirables

hyperhidrose

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

ACIDE CARGLUMIQUE TILLOMED 200 mg, comprimé dispersible sécable
Commercialisé
ACIDE CARGLUMIQUE WAYMADE 200 mg, comprimé dispersible
Commercialisé
CARBAGLU 200 mg, comprimé dispersible
Commercialisé
UCEDANE 200 mg, comprimé dispersible
Commercialisé

Source : BDPM

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