Acide 5-aminolévulinique chlorhydrate 30 mg/ml poudre pour solution buvable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution buvable
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Ce médicament est exclusivement destiné aux neurochirurgiens expérimentés maîtrisant le traitement chirurgical du gliome malin, bénéficiant de connaissances approfondies de l'anatomie fonctionnelle du cerveau et ayant suivi une formation complète sur la chirurgie guidée par fluorescence.
Posologie
La dose recommandée est de 20 mg de 5-ALA HCl par kilogramme de masse corporelle.
Le nombre total de flacons nécessaire pour obtenir la dose prévue pour un patient peut être déterminé en utilisant la relation ci-dessous (en arrondissant au nombre entier de flacon) :
<i>Poids du patient (kg) </i>
<i>Nombre de flacons = ——————————————— </i>
<i>75 kg/flacon </i>
Le volume d'administration nécessaire pour obtenir la dose prévue pour un patient peut être calculé en utilisant l'équation ci-dessous :
<i>Poids du patient (kg) x 20 mg/kg </i>
<i>Volume d'administration (mL) = ——————————————————————— </i>
<i>30 mg/mL </i>
<i>Insuffisance rénale ou hépatique </i>
Aucun essai n'a inclus de patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative. Par conséquent, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
<i>Sujets âgés </i>
Pas d'exigence particulière concernant l'utilisation du médicament chez les sujets âgés dont les fonctions organiques sont normales.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Gliolan chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
La solution doit être administrée par voie orale trois heures (entre 2 et 4 heures) avant l'anesthésie. L'utilisation de 5-ALA dans des conditions autres que celles prévues dans les essais cliniques comporte un risque indéterminé.
Si l'intervention chirurgicale est retardée de plus de 12 heures, elle doit être reprogrammée au lendemain ou ultérieurement. Une nouvelle dose de ce médicament peut être prise 2 à 4 heures avant l'anesthésie.
<i>Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament </i>
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de ce produit chez la femme enceinte. Des données limitées chez l'animal suggèrent une activité embryotoxique en cas d'administration du 5-ALA et d'une exposition à la lumière (voir rubrique 5.3). Par conséquent, Gliolan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le 5-ALA ou son métabolite la protoporphyrine IX (PPIX) sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du 5-ALA ou de la PPIX dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. L'allaitement devra par conséquent être interrompu pendant les 24 heures qui suivent le traitement par ce médicament.
Fertilité
Il n'existe pas de données disponibles sur les effets du 5-ALA sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le 5-ALA est un précurseur biochimique naturel de l'hème qui est métabolisé en porphyrines fluorescentes, en particulier en protoporphyrine IX (PPIX), par à une série de réactions enzymatiques. La synthèse du 5-ALA est régulée par le réservoir intracellulaire d'hème libre via un mécanisme de rétrocontrôle négatif. L'administration d'un excès de 5-ALA exogène échappe au rétrocontrôle négatif, et une accumulation de PPIX se produit dans les tissus cibles. En présence de lumière visible, la fluorescence de la PPIX (effet photodynamique) dans certains tissus peut être utilisée pour le diagnostic photodynamique.
Effets pharmacodynamiques
L'administration systémique de 5-ALA entraîne une surcharge du métabolisme de la porphyrine cellulaire, ainsi qu'une accumulation de PPIX dans divers tissus épithéliaux et cancéreux. On a également démontré que le tissu du gliome malin (grade III et IV de l'OMS, par exemple glioblastome, gliosarcome ou astrocytome anaplasique) synthétise et accumule les porphyrines en
réponse à une administration de 5-ALA. La concentration en PPIX est significativement plus faible dans la substance blanche que dans le cortex cérébral et la tumeur. Il est également possible que le tissu bordant la tumeur et le tissu cérébral normal soient touchés. Cependant, la formation de PPIX induite par le 5-ALA est significativement plus élevée dans les tissus malins que dans le tissu cérébral normal.
En revanche, dans les tumeurs de faible grade (grade I et II de l'OMS, par exemple oligodendrogliome), aucune fluorescence n'a pu être observée après administration de la substance active. Les résultats étaient inconstants ou la fluorescence inexistante pour les médulloblastomes ou les métastases cérébrales.
Le phénomène d'accumulation de PPIX dans les gliomes malins de grade III et IV de l'OMS peut s'expliquer soit par une absorption plus forte du 5-ALA par les tissus tumoraux, soit par une modification de l'expression ou de l'activité des enzymes (par exemple la ferrochélatase) impliquées dans la biosynthèse de l'hémoglobine au sein des cellules tumorales. L'augmentation de l'absorption du 5-ALA peut s'expliquer par une atteinte de la barrière hémato-encéphalique, une augmentation de la néovascularisation et une surexpression des transporteurs membranaires dans le tissu du gliome.
Après excitation avec une lumière bleue (λ = 400-410 nm), la PPIX apparaît fortement fluorescente (pic à λ = 635 nm) et peut donc être visualisée après modification appropriée d'un microscope neurochirurgical standard.
L'émission de fluorescence peut être soit rouge intense (contours nets) (correspondant à une tumeur solide active), soit rosâtre (contours flous) (correspondant à des cellules tumorales infiltrées), tandis que le tissu cérébral normal, qui ne présente aucune augmentation de la concentration en PPIX, renvoie la lumière bleue-violette et apparaît en bleu.
Efficacité et sécurité cliniques
Une étude de phase I/II portant sur 21 patients a permis la mise en évidence d'une relation dose-effet entre les doses administrées et l'intensité et la qualité de la fluorescence de la masse tumorale : plus les doses de 5-ALA étaient fortes, plus la qualité et l'intensité de la fluorescence dans la masse tumorale étaient élevées (comparé à la délimitation de la masse tumorale obtenue en lumière blanche, la relation étant monotone et non-décroissante. Cette étude a également permis de déterminer que la dose la plus forte (20 mg/kg de masse corporelle) était la plus efficace.
Dans une étude de phase II portant sur 33 patients ayant reçu du 5-ALA HCl à une dose de 20 mg/kg de masse corporelle, la valeur prédictive positive de la fluorescence tissulaire était de 84,8 % (intervalle de confiance à 90 % : entre 70,7 % et 93,8 %). Cette valeur correspond au pourcentage de patients chez qui l'identification de cellules tumorales était positive pour la totalité des biopsies pratiquées sur les zones à forte ou faible fluorescence. La valeur prédictive positive en cas de forte fluorescence était plus élevée (100,0 % ; intervalle de confiance à 90 % [91,1 % ; 100,0 %] qu'en cas de faible fluorescence (83,3 %, intervalle de confiance à 90 % [68,1 % ; 93,2 %].
La fluorescence résultante a été utilisée en tant que marqueur peropératoire du tissu de gliome malin afin d'améliorer la résection chirurgicale de cette tumeur.
Au cours d'une étude de phase III, 349 patients soupçonnés d'être atteints d'un gliome malin autorisant une résection complète de la tumeur prenant le produit de contraste ont été randomisés soit dans le groupe destiné à une résection chirurgicale guidée par fluorescence après administration de 20 mg/kg de masse corporelle de 5-ALA HCl, soit dans le groupe destiné à une résection conventionnelle en lumière blanche. Dans le groupe expérimental, il a été possible de pratiquer l'exérèse des tumeurs prenant le produit de contraste chez 64 % des patients, contre 38 % des patients dans le groupe témoin (p < 0,0001).
Lors de la consultation 6 mois après la résection de la tumeur, 20,5 % des patients ayant reçu le 5-ALA et 11 % des patients ayant subi une intervention chirurgicale standard étaient en survie sans signe de progression de la maladie ; différence statistiquement significative avec le test du khi-carré (p = 0,015).
Aucune augmentation significative du taux de survie globale n'a été observée au cours de cet essai. Néanmoins, la puissance de l'essai était trop faible pour pouvoir détecter une telle différence.
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
anémie
aspartate aminotransférase augmentée
augmentation de l'amylase sanguine
augmentation de la bilirubinémie
augmentation de la gamma-glutamyltransférase
leucocytose
thrombocytopénie
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
GLIOLAN 30 mg / ml, poudre pour solution buvable
Source : BDPM
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