Accofil 48 mu/0,5 ml, solution injectable ou pour perfusion en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable/pour perfusion
Voies d'administration
Voie intraveineuse, Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique
- neutropénie
- neutropénie fébrile
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Accofil doit être administré exclusivement en collaboration avec un centre d'oncologie ayant de l'expérience dans le traitement avec le facteur de stimulation des colonies granulocytes (G-CSF) et en matière d'hématologie et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et d'aphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d'oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et étant capable d'assurer convenablement la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques.
<i><u>Chimiothérapie cytotoxique standard </u></i>
La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour). La première dose d'Accofil doit être administrée au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Lors des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 230 microgrammes/m<sup>2</sup>/jour
(4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) a été utilisée.
L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit revenu à la valeur normale. Suite à une chimiothérapie standard pour traiter des tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, on peut s'attendre à ce que la durée du traitement pour atteindre ces critères s'étende jusqu'à 14 jours. Suite au traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë, la durée de traitement peut être significativement prolongée (jusqu'à 38 jours), selon le type, la dose et le schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.
Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, il est habituel d'observer une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles 1 à 2 jour(s) après l'instauration du traitement par le filgrastim. Cependant, afin d'obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu'à ce que la date du nadir soit dépassée et que le nombre de neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement par le filgrastim, c'est-à-dire avant la date attendue du nadir pour les neutrophiles.
<i><u>Chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse </u></i>
La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour). La première dose de filgrastim doit être administrée au moins 24 heures suivant la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après l'injection de moelle osseuse.
Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim doit être titrée en fonction de la réponse des neutrophiles, selon le schéma suivant :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Taux de polynucléaires neutrophiles</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Ajustement de la dose de filgrastim</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 1,0 x 10<sup>9</sup>/L pendant 3 jours consécutifs</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire à 0,5 MU (5 µg)/kg/jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Puis, si le taux de PNN reste > 1,0 x 10<sup>9</sup>/L <br/>pendant 3 jours consécutifs supplémentaires</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement par le filgrastim</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Si le taux de PNN descend en dessous de 1,0 x 10<sup>9</sup>/L au cours du traitement, la dose de <br/>filgrastim doit être à nouveau augmentée en suivant les étapes ci-dessus</td> </tr> </table>PNN = taux de polynucléaires neutrophiles
<i><u>Pour la mobilisation des CSP dans le sang périphérique chez les patients recevant un traitement </u></i><i><u>myélosuppresseur ou myéloablatif suivi d'une greffe de CSP autologues </u></i>
La dose recommandée de filgrastim, utilisé en monothérapie, pour la mobilisation des CSP est de 1,0 MU (10 µg)/kg/jour administré pendant 5-7 jours consécutifs. Une ou deux cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6, ce qui est souvent suffisant. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. L'administration du filgrastim doit être poursuivie jusqu'à la dernière cytaphérèse.
La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP suite à une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée pendant la période où le taux de PNN augmente de < 0,5 x 10<sup>9</sup>/L à > 5,0 x 10<sup>9</sup>/L. Chez les patients qui n'ont pas reçu une chimiothérapie intensive, une seule cytaphérèse est souvent suffisante. Dans les autres cas, des cytaphérèses supplémentaires sont recommandées.
<i><u>Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains avant une allogreffe de CSP </u></i>
La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains est de 1,0 MU (10 µg)/kg/jour pendant 4-5 jours consécutifs. La cytaphérèse doit être débutée le 5<sup>e </sup>jour et poursuivie si nécessaire jusqu'au 6<sup>e </sup>jour de façon à recueillir 4 x 10<sup>6 </sup>cellules CD34<sup>+</sup>/kg de masse corporelle (MC) du receveur.
<i><u>Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) </u></i>
<i>Neutropénie congénitale </i>
La dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 µg)/kg/jour en une dose unique ou en plusieurs doses.
<i>Neutropénie idiopathique ou cyclique </i>
La dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour en une dose unique ou en plusieurs doses.
<i>Ajustement posologique </i>
Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous-cutanée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles atteigne et puisse être maintenu au-dessus de 1,5 x 10<sup>9</sup>/L. Une fois la réponse obtenue, la dose efficace minimale permettant de maintenir ce niveau doit être déterminé. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire pour maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. Au bout d'une ou deux semaine(s) de traitement, la dose initiale pourra être doublée ou réduite de moitié, selon la réponse du patient. Par la suite, la dose pourra être ajustée individuellement toutes les 1 à 2 semaine(s) afin de maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10<sup>9</sup>/L et 10 x 10<sup>9</sup>/L. Une augmentation plus rapide de la posologie peut être envisagée chez les patients présentant des infections sévères. Dans les essais cliniques, 97 % des patients ayant répondu au traitement ont présenté une réponse complète à des doses ≤ 24 µg/kg/jour. La sécurité à long terme de l'administration de filgrastim à des doses supérieures à 24 µg/kg/jour chez les patients atteints de NCS n'a pas été établie.
<i><u>Chez les patients infectés par le VIH </u></i>
<i>Pour la correction de la neutropénie </i>
La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour administrée quotidiennement. Elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 (4 µg)/kg/jour,
pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles
(PNN > 2,0 x 10<sup>9</sup>/L). Dans les études cliniques, plus de 90 % des patients ont répondu à ces doses, avec une durée médiane de correction de 2 jours.
Dans un petit nombre de patients (< 10 %), des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 µg)/kg/jour ont été nécessaires pour corriger la neutropénie.
<i>Pour le maintien d'une numération normale des neutrophiles </i>
Une fois la neutropénie corrigée, la dose minimale efficace permettant de maintenir le taux de neutrophiles doit être déterminée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en passant à l'administration de 30 MU (300 µg)/jour un jour sur deux. Selon le taux de PNN du patient, un ajustement complémentaire de la dose peut être nécessaire de façon à maintenir le taux des neutrophiles à un niveau > 2,0 x 10<sup>9</sup>/L. Lors des essais cliniques, l'administration de 30 MU
(300 µg) /jour 1 à 7 jour(s) par semaine a été nécessaire pour maintenir un taux de
PNN > 2,0 x 10<sup>9</sup>/L, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration à long terme peut être nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 10<sup>9</sup>/L.
<i><u>Populations spéciales </u></i>
<i>Sujets âgés </i>
Les essais cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'a été réalisée dans ce groupe et donc des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être établies.
<i>Patients atteints d'insuffisance rénale </i>
Les études sur l'utilisation du filgrastim chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit sont similaires à ceux observés chez les individus sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.
<i>Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS) </i>
Dans le programme d'essais portant sur la NCS, 65 % des patients étudiés étaient âgés de moins de 18 ans. L'efficacité du traitement était clairement apparente pour ce groupe d'âge, qui incluait la plupart des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'y avait pas de différences au niveau des profils de tolérance pour les patients pédiatriques traités pour une NCS.
Les données issues des études cliniques chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.
Les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que celles préconisées pour les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.
<u>Mode d'administration </u>
<i><u>Chimiothérapie cytotoxique standard </u></i>
Le filgrastim peut être donné de façon quotidienne sous la forme d'une injection sous-cutanée ou dilué dans une solution de glucose à 5 %, donnée en perfusion intraveineuse quotidienne de
30 minutes (voir rubrique 6.6). La voie sous-cutanée est préférée dans la plupart des cas. Des résultats issus d'une étude avec administration à dose unique suggèrent que l'administration par voie intraveineuse pourrait réduire la durée d'effet du traitement. La signification clinique de cette
observation dans le cas d'une administration répétée n'est pas claire. Le choix de la voie d'administration dépend de l'état clinique individuel du patient.
<i><u>Chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse </u></i>
Le filgrastim peut être donné sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée en continu sur 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).
<i><u>Pour la mobilisation de CSP chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou </u></i><i><u>myéloablative suivie d'une autogreffe de ces CSP </u></i>
<i>Filgrastim utilisé en monothérapie pour la mobilisation des CSP : </i>
Le filgrastim peut être administré en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures ou par injection sous-cutanée.
Pour les perfusions, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml d'une solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).
<i>Filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie immunosuppressive </i>
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
<i>Pour la mobilisation des CSP chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de CSP </i>
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
<i><u>Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS) </u></i>
Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée
<i><u>Chez les patients infectés par le VIH </u></i>
Correction de la neutropénie et maintenance des taux normaux de neutrophiles : le filgrastim doit être administré en injection sous-cutanée.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas ou peu de données portant sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction. Une incidence accrue de perte embryonnaire a été observée chez des lapines à des doses plusieurs fois
supérieures à l'exposition clinique et en présence d'une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). La littérature décrit des cas où un passage transplacentaire du filgrastim a été démontré chez la femme enceinte.
Le filgrastim n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur le passage du filgrastim/ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés / nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter/ de s'abstenir de recevoir le traitement par filgrastim doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère.
Fertilité
Le filgrastim n'a pas altéré la fonction de reproduction ou la fertilité de rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Accofil, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne dans les 24 heures, une augmentation marquée du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, ainsi qu'une augmentation mineure des monocytes. Chez certains patients atteints de NCS, le filgrastim peut également entraîner une augmentation mineure du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales ; certains de ces patients peuvent déjà présenter une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux doses recommandées, l'élévation du nombre de neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou renforcées, comme démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Suite à l'arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de neutrophiles circulants diminue de 50 % en l'espace de 1 à 2 jour(s) et revient à la normale en 1 à 7 jour(s).
L'utilisation du filgrastim chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée de la neutropénie et de la neutropénie fébrile. Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie
fébrile, de l'utilisation d'antibiotiques et des hospitalisations après une chimiothérapie d'induction pour une leucémie myéloïde aiguë ou après un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse. L'incidence de la fièvre et des infections documentées n'a pas été réduite dans ces contextes. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse.
L'utilisation du filgrastim, soit seul, soit après une chimiothérapie, entraîne une mobilisation des cellules souches hématopoïétiques vers le sang périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recollectées et réinjectées suite à un traitement cytotoxique à haute dose, soit en remplacement ou en complément à une greffe de moelle osseuse. L'injection des CSP accélère la récupération hématopoïétique, réduisant ainsi la durée de risque de complications hémorragiques et les besoins en transfusions plaquettaires.
Les receveurs de CSP allogéniques mobilisées par le filgrastim ont présenté une récupération hématologique significativement plus rapide, aboutissant à une réduction significative du délai de récupération plaquettaire sans adjuvant, par rapport à la greffe de moelle osseuse allogénique.
Une étude rétrospective européenne, qui a évalué l'utilisation de G-CSF suite à une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémies aiguës, a suggéré une augmentation du risque de réaction GvHD, de la mortalité liée au traitement (TRM) et de la mortalité en général lors de l'administration de G-CSF.
Dans une étude rétrospective internationale distincte, menée chez des patients atteints de leucémies myéloïdes aiguës et chroniques, aucun effet sur le risque de réaction GvHD, la mortalité liée au traitement et la mortalité en général n'a été observé.
Une méta-analyse d'études sur les allogreffes, incluant les résultats de neuf essais randomisés prospectifs, dont 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins, n'a pas détecté d'effet sur le risque de réaction GvHD aiguë, de réaction GvHD chronique ou de mortalité précoce liée au traitement.
| Risque relatif (IC à 95 %) de réaction GvHD et de mortalité suite au traitement par G-CSF après greffe de moelle osseuse |
|||||
| Publication | Période d'étude |
N | GvHD aiguë Grade II–IV |
GvHD chronique |
TRM |
| Méta-analyse (2003) |
1986 - 2001a |
1198 | 1,08 (0,87–1,33) |
1,02 (0,82–1,26) |
0,70 (0,38–1,31) |
| Étude rétrospective européenne (2004) |
1992 - 2002b |
1789 | 1,33 (1,08–1,64) | 1,29 (1,02–1,61) |
1,73 (1,30–2,32) |
| Étude rétrospective internationale (2006) |
1995 - 2000b |
2110 | 1,11 (0,86–1,42) |
1,10 (0,86–1,39) |
1,26 (0,95–1,67) |
aL'analyse comprend les études ayant impliqué des greffes de moelle osseuse pendant cette période ; dans certaines études, du GM-CSF a été utilisé.
bL'analyse comprend les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse pendant cette période.
Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des CSP chez des donneurs sains en vue d'une greffe de CSP allogénique
Chez les donneurs sains, une dose de 10 microgrammes/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet, chez la majorité des donneurs après deux cytaphérèses, de collecter ≥ 4 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur.
L'utilisation du filgrastim chez les patients, enfants ou adultes atteints de NCS (neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique) induit une augmentation prolongée du taux de polynucléaires neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction des infections et événements liés.
L'utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient le nombre de neutrophiles à un niveau normal, permettant ainsi l'administration des antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Aucune augmentation de la réplication du VIH n'a été mise en évidence chez les patients infectés par le VIH et traités par le filgrastim.
Comme c'est le cas des autres facteurs de croissance hématopoïétique, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anémie
arthralgie
céphalée
diarrhée
dorsalgie
douleur aux extrémités
douleur cervicale
douleur musculosquelettique
douleur musculosquelettique thoracique
douleur osseuse
fatigue
inflammation muqueuse
myalgie
nausée
thrombopénie
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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