Acarizax 12 sq-hdm, lyophilisat oral

Classe pharmacothérapeutique : extraits allergéniques, acariens, code ATC : V01AA03.

Mécanisme d'action

ACARIZAX est une immunothérapie allergénique. L'immunothérapie allergénique consiste en l'administration répétée d'allergènes à un individu allergique dans le but de modifier sa réponse immunitaire à ces allergènes.

L'activité pharmacodynamique de l'immunothérapie allergénique a pour cible le système immunitaire mais le mécanisme d'action exact à l'origine de l'effet clinique n'est pas totalement connu. Les travaux ont mis en évidence une augmentation de la production d'IgG4 spécifiques anti-acariens induits par l'administration d'ACARIZAX et la production d'anticorps circulants pouvant entrer en compétition au niveau de la liaison des IgE avec les allergènes d'acariens. Cet effet a été observé dès quatre semaines de traitement.

ACARIZAX agit sur la cause de l'allergie respiratoire aux acariens et son effet clinique au cours du traitement a été démontré au niveau des voies respiratoires supérieures et inférieures. La protection induite par ACARIZAX a entraîné une amélioration du contrôle des symptômes et de la qualité de vie, liés à un soulagement des symptômes, une diminution du recours aux autres médicaments et la réduction du risque d'exacerbations.

Efficacité clinique chez l'adulte

L'efficacité d'ACARIZAX 12 SQ-HDM dans le traitement des allergies respiratoires aux acariens a été évaluée au cours de deux essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, menés dans des populations différentes et utilisant des critères primaires différents. Deux tiers des patients inclus dans ces essais étaient sensibilisés aux acariens et à d'autres allergènes. Les résultats cliniques n'ont pas été influencés par le fait que les patients soient mono ou polysensibilisés. Des données complémentaires provenant d'un essai réalisé en chambre d'exposition aux allergènes et d'un essai mené à de plus faibles doses sont également présentées.

Rhinite allergique

Essai MERIT (MT-06)

• L'essai MERIT a inclus 992 adultes présentant une rhinite allergique modérée à sévère aux acariens malgré un traitement symptomatique de la rhinite. Ces patients ont été randomisés pour recevoir une prise quotidienne de 12 SQ-HDM, de 6 SQ-HDM ou d'un placebo pendant environ 1 an et pouvaient recourir librement à un traitement symptomatique standardisé de la rhinite. Les patients ont été examinés par un spécialiste environ tous les deux mois durant la totalité de l'essai.

• Le critère primaire était le score total combiné quotidien moyen de rhinite (daily total combined rhinitis score, TCRS) évalué durant les 8 dernières semaines de traitement.

• Le TCRS était la somme du score des symptômes de rhinite et du score médicamenteux de rhinite. Le score des symptômes de rhinite évaluait chacun des quatre symptômes nasaux (rhinorrhée, obstruction nasale, prurit nasal, éternuements) quotidiennement sur une échelle de 0 à 3 (symptômes absents, légers, modérés ou sévères) ; soit une échelle de score allant de 0 à 12. Le score médicamenteux de rhinite était la somme du score de la prise d'un corticostéroïde nasal (2 points par bouffée, maximum 4 bouffées par jour) et du score de la prise d'un antihistaminique oral (4 points par comprimé, maximum 1 comprimé par jour) ; soit une échelle de score allant de 0 à 12. L'échelle de score du TCRS allait ainsi de 0 à 24.

• Les principaux critères secondaires prédéfinis étaient le score total combiné de rhinoconjonctivite et de qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite (rhinoconjunctivitis quality of life, RQLQ).

• Des analyses des jours avec exacerbation de rhinite ont été également réalisées a posteriori pour illustrer davantage la pertinence clinique des résultats.

• Une exacerbation de rhinite était définie comme un jour où les symptômes étaient revenus au niveau élevé requis pour l'inclusion des patients dans l'essai : score de symptômes de rhinite d'au moins 6 ou d'au moins 5 en présence d'un symptôme côté comme sévère.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Essai MERIT : évolution du score total combiné de rhinite au cours du temps TCRS : score total combiné de rhinite (score des symptômes + score médicamenteux). Le critère primaire était le TCRS quotidien moyen au cours des 8 dernières semaines de traitement environ (semaines 44 à 52 environ). Moyennes ajustées du TCRS moyen au cours du temps. Les lignes verticales indiquent l'erreur standard pour ces moyennes ajustées. Les intervalles ne se chevauchant pas indiquent une différence statistiquement significative. </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

Résultats de l'essai MERIT

</td> <td colspan="2"> 12 SQ-HDM </td> <td colspan="2"> Placebo </td> <td colspan="2"> Efficacité </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Critère primaire </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> Différence absolue </td> <td> Différence relative </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score total combiné de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS-MI (moyenne ajustée) </td> <td> 318 </td> <td> 5,71 </td> <td> 338 </td> <td> 6,81 </td> <td> 1,09[0,35 ; 1,84] </td> <td> - </td> <td> 0,004 </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 284 </td> <td> 5,53 </td> <td> 298 </td> <td> 6,76 </td> <td> 1,22[0,49 ; 1,96] </td> <td> 18% </td> <td> 0,001 </td> </tr> <tr> <td> FAS (médiane) </td> <td> 284 </td> <td> 5,88 </td> <td> 298 </td> <td> 7,54 </td> <td> 1,66 </td> <td> 22% </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Principaux critères secondaires prédéfinis </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> Différence absolue </td> <td> Différence relative </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score de symptômes de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 284 </td> <td> 2,76 </td> <td> 298 </td> <td> 3,30 </td> <td> 0,54[0,18 ; 0,89] </td> <td> 16% </td> <td> 0,003 </td> </tr> <tr> <td> FAS (médiane) </td> <td> 284 </td> <td> 2,98 </td> <td> 298 </td> <td> 3,98 </td> <td> 1,00 </td> <td> 25% </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score médicamenteux de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 284 </td> <td> 2,22 </td> <td> 298 </td> <td> 2,83 </td> <td> 0,60 [0,08 ; 1,13] </td> <td> 21% </td> <td> 0,024 </td> </tr> <tr> <td> FAS (médiane) </td> <td> 284 </td> <td> 2,83 </td> <td> 298 </td> <td> 4,00 </td> <td> 1,17 </td> <td> 29% </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score total combiné de rhinoconjonctivite </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 241 </td> <td> 7,91 </td> <td> 257 </td> <td> 9,12 </td> <td> 1,21[0,13 ; 2,28] </td> <td> 13% </td> <td> 0,029 </td> </tr> <tr> <td> FAS (médiane) </td> <td> 241 </td> <td> 8,38 </td> <td> 257 </td> <td> 10,05 </td> <td> 1,67 </td> <td> 17% </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Questionnaire de qualité de vie relatif à la rhinoconjonctivite (RQLQ) </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 229 </td> <td> 1,38 </td> <td> 240 </td> <td> 1,58 </td> <td> 0,19 [0,02 ; 0,37] </td> <td> 12% </td> <td> 0,031 </td> </tr> <tr> <td> FAS (médiane) </td> <td> 229 </td> <td> 1,25 </td> <td> 240 </td> <td> 1,46 </td> <td> 0,21 </td> <td> 14% </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Critères post hoc </td> <td> N </td> <td> Propor­­tion </td> <td> N </td> <td> Propor­­tion </td> <td colspan="2"> Odds Ratio (IC à 95%) </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Pourcentage de jours avec exacerbation de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (estimation) </td> <td> 284 </td> <td> 5,33% </td> <td> 298 </td> <td> 11,14% </td> <td colspan="2"> 0,45 [0,28 ; 0,72] </td> <td> 0,001 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Pourcentage de jours avec exacerbation de rhinite malgré la prise de médicaments symptomatiques de la rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (estimation) </td> <td> 284 </td> <td> 3,43% </td> <td> 298 </td> <td> 6,50% </td> <td colspan="2"> 0,51 [0,32 ; 0,81] </td> <td> 0,005 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> N : nombre de patients dans le groupe de traitement pour qui des données étaient disponibles pour l'analyse IC : intervalle de confiance FAS-MI : analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set) avec imputations multiples. Pour l'analyse, les patients sortis de l'étude avant la période d'évaluation de l'efficacité ont été considérés comme des patients sous placebo. Pour l'analyse principale (FAS-MI), seule la différence absolue a été pré-spécifiée. FAS : analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set). Toutes les données disponibles utilisées dans leur intégralité (c'est-à-dire conduites chez tous les patients disposant de données au cours de la période d'évaluation de l'efficacité). Différence absolue : placebo moins 12 SQ-HDM, intervalle de confiance à 95%. Différence relative par rapport au placebo : placebo moins 12 SQ-HDM divisé par le placebo. La différence entre les groupes 12 SQ-HDM et placebo a été principalement régie par des différences dans les trois domaines suivants : troubles du sommeil, problèmes pratiques et symptômes nasaux. Odds ratio pour la survenue d'une exacerbation de rhinite : 12 SQ-HDM par rapport au placebo. </td> </tr> </tbody></table>

Données complémentaires - rhinite allergique

Un essai de phase II randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée en chambre d'exposition aux allergènes chez 124 adultes présentant une rhinite allergique aux acariens. Les sujets ont été sevrés de tout traitement symptomatique anti-allergique avant chaque exposition à l'allergène. Lors de l'exposition allergénique de fin d'essai après 24 semaines de traitement par 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM ou placebo, le score moyen des symptômes de rhinite a été de 7,45 (IC95% : [6,57 ; 8,33]) dans le groupe placebo et de 3,83 (IC95% : [2,94 ; 4,72]) dans le groupe 12 SQ-HDM, correspondant à une différence absolue de 3,62 et à une différence relative de 49% (IC95% : [35% ; 60%] ; p < 0,001). La différence entre les groupes 12 SQ-HDM et placebo a été également statistiquement significative à 16 semaines (scores moyens de 4,82 et 6,90, différence absolue de 2,08, différence relative de 30%, IC95% : [17% ; 42%], p < 0,001) et à 8 semaines (scores moyens de 5,34 et 6,71, différence absolue de 1,37, différence relative de 20%, IC95% : [7% ; 33%], p = 0,007).

Asthme allergique

Essai MITRA (MT-04)

• L'essai MITRA a inclus 834 adultes présentant un asthme allergique aux acariens et insuffisamment contrôlés par la prise quotidienne d'un corticostéroïde inhalé (CSI) correspondant à 400 à 1 200 μg de budésonide. Tous les patients ont reçu un traitement de 7 à 12 mois par 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM ou placebo en complément du corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2-agoniste inhalé de courte durée d'action avant une réduction de la dose du corticostéroïde inhalé. Le protocole n'a pas inclus de phase initiale de recherche de la dose minimale efficace de la corticothérapie inhalée. L'efficacité a été évaluée par le délai de survenue de la première exacerbation d'asthme modérée à sévère lors de la période de réduction du corticostéroïde inhalé sur les 6 derniers mois des 13 à 18 mois de traitement.

• Une exacerbation d'asthme modérée était définie par au moins un des critères suivants et la nécessité de modifier son traitement :

• Réveil(s) nocturne(s) ou augmentation des symptômes : un ou plusieurs réveils nocturnes dus à l'asthme et nécessitant la prise d'un bêta-2-agoniste de courte durée d'action (SABA) lors de deux nuits consécutives ou augmentation du score quotidien des symptômes ≥ 0,75 pendant deux jours consécutifs par rapport à la valeur initiale à l'entrée dans l'essai.

• Augmentation du nombre de prises d'un bêta-2-agoniste de courte durée d'action : augmentation du nombre de prises d'un bêta-2-agoniste de courte durée d'action pendant deux jours consécutifs par rapport à la valeur initiale à l'entrée dans l'essai (augmentation minimale : 4 bouffées/jour).

• Dégradation de la fonction respiratoire : diminution du DEP ≥ 20% par rapport à la valeur initiale à l'entrée dans l'étude lors de deux matins ou soirs consécutifs ou diminution du VEMS ≥ 20% par rapport à la valeur initiale à l'entrée dans l'essai.

• Consultation médicale : consultation d'un service d'urgences ou d'un centre investigateur pour traitement de l'asthme ne requérant pas une corticothérapie systémique.

• Une exacerbation d'asthme sévère était définie par la présence d'au moins un des deux critères suivants :

• Nécessité d'une corticothérapie systémique pendant ≥ 3 jours.

• Consultation d'un service d'urgences entraînant une corticothérapie systémique ou une hospitalisation pendant ≥ 12 h.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Essai MITRA - représentation graphique du critère primaire d'efficacité : évolution en fonction du temps du risque d'exacerbation d'asthme modérée à sévère au cours de la période de réduction ou de sevrage du CSI. Dans le graphique, temps = 0 représente le moment de la réduction de 50% de la dose du CSI. Après environ 3 mois (soit 90 jours), le traitement par CSI était complétement arrêté chez les patients qui n'avaient pas fait d'exacerbation. </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Résultats de l'essai MITRA </td> <td colspan="2"> 12 SQ-HDM </td> <td colspan="2"> Placebo </td> <td colspan="2"> Efficacité 12 SQ-HDM par rapport au placebo </td> <td rowspan="2"> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> N </td> <td> n (%) </td> <td> N </td> <td> n (%) </td> <td> Risque relatif [IC à 95%] </td> <td> Réduction du risque </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Critère primaire </td> </tr> <tr> <td> Toute exacerbation modérée ou sévère (FAS-MI) </td> <td> 282 </td> <td> 59 (21%) </td> <td> 277 </td> <td> 83 (30%) </td> <td> 0,69 [0,50 ; 0,96] </td> <td> 31% </td> <td> 0,027 </td> </tr> <tr> <td> Toute exacerbation modérée ou sévère (FAS) </td> <td> 248 </td> <td> 59 (24%) </td> <td> 257 </td> <td> 83 (32%) </td> <td> 0,66 [0,47 ; 0,93] </td> <td> 34% </td> <td> 0,017 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Analyses prédéfinies des composantes du critère primaire </td> </tr> <tr> <td> Réveil(s) nocturne(s) ou augmentation des symptômes </td> <td> 248 </td> <td> 39 (16%) </td> <td> 257 </td> <td> 57 (22%) </td> <td> 0,64 [0,42 ; 0,96] </td> <td> 36% </td> <td> 0,031 </td> </tr> <tr> <td> Augmentation de l'utilisation d'un SABA </td> <td> 248 </td> <td> 18 (7%) </td> <td> 257 </td> <td> 32 (12%) </td> <td> 0,52 [0,29 ; 0,94] </td> <td> 48% </td> <td> 0,029 </td> </tr> <tr> <td> Dégradation de la fonction respiratoire </td> <td> 248 </td> <td> 30 (12%) </td> <td> 257 </td> <td> 45 (18%) </td> <td> 0,58 [0,36 ; 0,93] </td> <td> 42% </td> <td> 0,022 </td> </tr> <tr> <td> Exacerbation sévère </td> <td> 248 </td> <td> 10 (4%) </td> <td> 257 </td> <td> 18 (7%) </td> <td> 0,49 [0,23 ; 1,08] </td> <td> 51% </td> <td> 0,076 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> N : nombre de patients dans le groupe de traitement pour qui des données étaient disponibles pour l'analyse. n (%) : nombre et pourcentage de patients du groupe de traitement répondant au critère. IC : intervalle de confiance Estimation par le risque relatif. FAS-MI : analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set) avec imputations multiples. Pour l'analyse, les patients sortis de l'essai avant la période d'évaluation de l'efficacité ont été considérés comme des patients sous placebo. FAS : analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set). Toutes les données disponibles utilisées dans leur intégralité (tous les patients chez qui des données avaient été recueillies au cours de la période d'évaluation de l'efficacité). </td> </tr> </tbody></table>

Des analyses des symptômes d'asthme et de la prise de médicaments symptomatiques au cours des 4 dernières semaines de la période de traitement avant la réduction de la dose du corticostéroïde inhalé ont été également menées a posteriori afin d'évaluer l'effet d'ACARIZAX en complément d'un corticostéroïde inhalé. Ces analyses ont porté sur les scores des symptômes d'asthme diurnes et nocturnes, les réveils nocturnes et les prises d'un bêta-2-agoniste de courte durée d'action. Elles ont montré des différences numériques constamment en faveur du groupe 12 SQ-HDM comparativement au groupe placebo pour tous les paramètres évalués durant les 4 semaines précédant la réduction de la dose du corticostéroïde inhalé. Les différences ont été statistiquement significatives uniquement pour le score des symptômes d'asthme diurnes (p = 0,0450) et l'odds radio pour l'absence de réveil nocturne (p = 0,0409).

Données complémentaires - asthme allergique

Lors d'un essai de phase II randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, 604 patients ≥ 14 ans présentant un asthme allergique aux acariens contrôlé par la prise d'un corticostéroïde inhalé (100 à 800 μg de budésonide) et ayant des antécédents de rhinite allergique aux acariens ont été randomisés pour recevoir 1, 3 ou 6 SQ-HDM ou un placebo pendant environ un an. Lors de la période d'évaluation de l'efficacité au cours des 4 dernières semaines de l'essai, la modification moyenne de la dose du corticostéroïde inhalé par rapport à la valeur initiale à l'entrée dans l'essai a été de 207,6 μg de budésonide dans le groupe 6 SQ-HDM et 126,3 μg dans le groupe placebo, correspondant à une différence absolue de 81 μg de budésonide par jour (IC95% : [27 ; 136], p = 0,004). Les réductions relatives moyennes et médianes de la dose du corticostéroïde inhalé par rapport à la valeur initiale à l'entrée dans l'essai ont été de 42% et 50% dans le groupe 6 SQ-HDM et de 15% et 25% dans le groupe placebo. Une analyse d'un sous-groupe (N = 108) de patients chez qui le contrôle de l'asthme était moindre et qui prenaient un corticostéroïde inhalé à raison de ≥ 400 μg de budésonide a été conduite a posteriori et a montré que la modification moyenne de la dose quotidienne du corticostéroïde inhalé par rapport à la valeur initiale à l'entrée dans l'essai était de 384,4 μg de budésonide dans le groupe 6 SQ-HDM et de 57,8 μg dans le groupe placebo, correspondant à une différence absolue de 327 μg de budésonide par jour (IC95% : [182 ; 471], p < 0,0001, analyse a posteriori).

Population pédiatrique

Efficacité clinique chez l'enfant

L'efficacité d'ACARIZAX 12 SQ-HDM dans le traitement des allergies respiratoires aux acariens chez l'enfant a été évaluée au cours de deux essais cliniques en double aveugle, randomisés, contrôlés versus placebo. L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité dans la rhinite allergique dans l'essai MT-12 et dans l'asthme allergique dans l'essai MT-11.

Rhinite allergique

Enfants âgés de 5 à 11 ans

Essai MATIC (MT-12)

L'efficacité d'ACARIZAX 12 SQ-HDM dans le traitement de la rhinite allergique aux acariens chez les enfants de 5 à 11 ans a été évaluée dans un essai en double aveugle, randomisé, contrôlé versus placebo (essai MATIC (MT-12)).

• L'essai MATIC (MT-12) a inclus 1 458 enfants (âgés de 5 à 11 ans) présentant une rhinite/rhinoconjonctivite allergique aux acariens modérée à sévère (score total combiné quotidien de rhinite (TCRS) moyen au début de l'essai de 18,3). Environ 40% de la population de l'essai présentait un asthme concomitant au début de l'essai. Les sujets ont été randomisés pour recevoir une prise quotidienne de 12 SQ-HDM ou d'un placebo pendant environ 1 an et pouvaient recourir librement à un traitement symptomatique standardisé de la rhinite et de la conjonctivite.

· Le critère primaire était le score total combiné quotidien moyen de rhinite (TCRS) évalué durant les 8 dernières semaines de traitement.

• Le TCRS est la somme du score quotidien des symptômes de rhinite (DSS) et du score quotidien médicamenteux de rhinite (DMS). Le score des symptômes de rhinite évaluait chacun des 4 symptômes nasaux (rhinorrhée, obstruction nasale, éternuements, prurit nasal) quotidiennement sur une échelle de 0 à 3 (symptômes absents, légers, modérés ou sévères) ; soit une échelle de score allant de 0 à 12. Le score médicamenteux de rhinite était la somme du score de la prise d'un corticostéroïde nasal (maximum 8 points/jour) et du score de la prise d'un antihistaminique oral (maximum 4 points/jour) ; soit une échelle de score allant de 0 à 12. L'échelle de score du TCRS allait ainsi de 0 à 24.

· Après 1 an de traitement avec 12 SQ-HDM, une différence absolue des moyennes ajustées de 0,97 (intervalle de confiance à 95 % [0,50 ; 1,44]) et une différence relative de 22 % (p < 0,0001) par rapport au placebo ont été observées. L'effet du traitement peut varier entre les patients selon leurs pathologies allergiques.

· L'apparition d'un effet clinique a été observée après 8 semaines de traitement (p = 0,01).

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Essai MATIC : évolution du score total combiné de rhinite au cours du temps TCRS : score total combiné de rhinite (score des symptômes + score médicamenteux). Le TCRS a été mesuré comme une moyenne sur 2 semaines d'évaluation à partir de la semaine 8 et de la semaine 16. Le critère primaire était le TCRS quotidien moyen au cours des 8 dernières semaines de traitement environ (~ semaines 44 à 52). Moyennes ajustées du TCRS moyen au cours du temps. Les lignes verticales indiquent l'erreur standard pour ces moyennes ajustées. Les intervalles ne se chevauchant pas indiquent une différence statistiquement significative. </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

Résultats de l'essai MATIC

</td> <td colspan="2"> 12 SQ-HDM </td> <td colspan="2"> Placebo </td> <td colspan="2"> Efficacité </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Critère primaire </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> Différence absolue </td> <td> Différence relative </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score total combiné de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 693 </td> <td> 3,44 </td> <td> 706 </td> <td> 4,41 </td> <td> 0,97 [0,50 ; 1,44] </td> <td> 22,0% </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Estimation de la sensibilité à 1 </td> <td> 727 </td> <td> 3,45 </td> <td> 731 </td> <td> 4,42 </td> <td> 0,97 [0,49 ; 1,44] </td> <td> 21,9% </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Principaux critères secondaires prédéfinis </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> Différence absolue </td> <td> Différence relative </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score de symptômes de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 693 </td> <td> 1,50 </td> <td> 706 </td> <td> 1,92 </td> <td> 0,43 [0,23 ; 0,62] </td> <td> 22,2% </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score médicamenteux de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 693 </td> <td> 1,44 </td> <td> 706 </td> <td> 1,94 </td> <td> 0,49 [0,18 ; 0,80] </td> <td> 25,3% </td> <td> 0,0016 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score total combiné de rhinoconjonctivite </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 693 </td> <td> 4,01 </td> <td> 706 </td> <td> 5,16 </td> <td> 1,15 [0,58 ; 1,71] </td> <td> 22,2 </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Critères secondaires prédéfinis </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> Différence absolue </td> <td> Différence relative </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Questionnaire de qualité de vie relatif à la rhinoconjonctivite pédiatrique (PRQLQ) </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 695 </td> <td> 0,84 </td> <td> 690 </td> <td> 1,01 </td> <td> 0,17 [0,08 ; 0,25] </td> <td> 16,6% </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Critères secondaires prédéfinis </td> <td> N </td> <td> Propor-tion </td> <td> N </td> <td> Propor-tion </td> <td colspan="2"> Odds ratio [IC à 95%] </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Jours d'exacerbation de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (estimation) </td> <td> 693 </td> <td> 0,025 </td> <td> 706 </td> <td> 0,044 </td> <td colspan="2"> 0,56 [0,42 ; 0,74] </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Jours de rhinite légère </td> </tr> <tr> <td> FAS (estimation) </td> <td> 693 </td> <td> 0,318 </td> <td> 706 </td> <td> 0,209 </td> <td colspan="2"> 1,77 [1,27 ; 2,47] </td> <td> 0.0008 </td> </tr> <tr> <td> Critères secondaires exploratoires prédéfinis </td> <td> N </td> <td> Propor-tion </td> <td> N </td> <td> Propor-tion </td> <td colspan="2"> Odds ratio [IC à 95%] </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Jours sans symptômes de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (estimation) </td> <td> 693 </td> <td> 0,200 </td> <td> 706 </td> <td> 0,116 </td> <td colspan="2"> 1,90 [1,37 ; 2,66] </td> <td> 0,0002 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> </td> </tr> </tbody></table>

N : nombre de sujets avec des observations contribuant à l'analyse. IC : intervalle de confiance.

FAS : analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set). Toutes les données disponibles utilisées dans leur intégralité ; c'est-à-dire conduites chez tous les patients disposant de données au cours de la période d'évaluation de l'efficacité.

Différence absolue : placebo moins 12 SQ-HDM, intervalle de confiance à 95%.

Différence relative par rapport au placebo : placebo moins 12 SQ-HDM divisé par le placebo.

Odds ratio pour la survenue d'une exacerbation de rhinite, les jours de rhinite légère et les jours sans symptômes de rhinite : 12 SQ-HDM par rapport au placebo. Jours d'exacerbation de rhinite (jours avec un DSS de 6 ou de 5 avec un symptôme individuel noté à 3 (symptôme difficile à tolérer ; causant une interférence avec les activités de la vie quotidienne et/ou le sommeil)).

Estimand pour le produit à l'essai : pour les sujets qui ont interrompu le traitement en raison d'un manque d'efficacité ou d'effets indésirables liés au traitement, la valeur des données manquantes a été imputée au groupe placebo. Pour les arrêts de traitement dus à d'autres raisons, la valeur des données manquantes provenait du groupe initial de traitement.

Pour l'estimation de la sensibilité à 1, N inclut les sujets dont les observations ont été attribuées par l'estimand.

Une analyse en sous-groupe du critère primaire (TCRS) selon la présence ou non d'un asthme à l'état initial a montré une différence absolue des moyennes ajustées de 1,26 (intervalle de confiance à 95% [0,46 ; 2,06]) chez les enfants avec un asthme concomitant et de 0,77 (intervalle de confiance à 95% [0,19 ; 1,36]) chez les enfants sans asthme concomitant. Une analyse groupée du TCRS dans 5 essais de phase III chez des patients atteints de rhinite allergique aux acariens traités par 12 SQ-HDM ou placebo a montré une différence absolue des moyennes ajustées de 1,27 (intervalle de confiance à 95% [0,82 ; 1,72]) chez les patients avec un asthme concomitant (N = 1 450) et de 0,81 (intervalle de confiance à 95% [0,49 ; 1,13]) chez les patients sans asthme concomitant (N = 2 595).

Essai MATIC : graphique en « forest plots » de la différence de traitement du TCRS quotidien moyen dans les sous-groupes d'asthme à l'état initial - cas observé (FAS)

IC : Intervalle de confiance, FAS : analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set), n : nombre de sujets avec des observations contribuant à l'analyse, TCRS : score total combiné quotidien de rhinite.

Les analyses pré-définies des critères de jugement pour l'asthme ont évalué le score quotidien des symptômes d'asthme, la prise de bêta-agonistes de courte durée d'action, les jours sans prise de bêta-agonistes de courte durée d'action et les réveils nocturnes nécessitant la prise de bêta-agonistes de courte durée d'action. Les résultats ont montré des différences constamment en faveur de 12 SQ-HDM par rapport au placebo pour les 4 paramètres. Les différences étaient statistiquement significatives pour le score quotidien des symptômes d'asthme (p = 0,0259) et pour les réveils nocturnes nécessitant la prise d'un bêta-agoniste de courte durée d'action (p = 0,0279).

Enfants âgés de 5 à 17 ans

Essai MAPIT (MT-11)

· L'objectif principal était de démontrer l'efficacité d'ACARIZAX 12 SQ-HDM versus placebo chez les enfants et les adolescents (5-17 ans) atteints d'asthme allergique aux acariens ayant eu des exacerbations d'asthme cliniquement pertinentes après au moins 4 mois de traitement. ACARIZAX 12 SQ-HDM a été administré en complément du traitement de fond de l'asthme (CSI à faible dose associé avec β2-agonistes à longue durée d'action ou CSI à forte/moyenne dose avec ou sans β2-agonistes à longue durée d'action). La population de l'essai présentait également des antécédents cliniques de rhinite allergique aux acariens de toute sévérité (score total combiné de rhinite (TCRS) > 0 au début de l'essai ; TCRS moyen de 9,0 au début de l'essai). L'essai MT-11 n'a pas été conçu pour évaluer l'effet clinique sur la rhinite allergique. Les résultats des critères d'évaluation sur la rhinite (TCRS, DSS et DMS) sont présentés dans le tableau ci-dessous.

<table> <tbody><tr> <td>

Résultats de l'essai MATIC

</td> <td colspan="2"> 12 SQ‑HDM </td> <td colspan="2"> Placebo </td> <td colspan="2"> Efficacité </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Critères secondaires additionnels prédéfinis </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> Différence absolue </td> <td> Différence relative </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score total combiné de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS(moyenne ajustée) </td> <td> 253 </td> <td> 2,16 </td> <td> 259 </td> <td> 2,46 </td> <td> 0,30 [-0,22; 0,81] </td> <td> 12,1% </td> <td> 0,2597 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score de symptômes de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 253 </td> <td> 0,55 </td> <td> 259 </td> <td> 0,67 </td> <td> 0,12 [-0,04; 0,28] </td> <td> 18,2% </td> <td> 0,1349 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Score médicamenteux de rhinite </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 253 </td> <td> 1,27 </td> <td> 259 </td> <td> 1,40 </td> <td> 0,12 [-0,24; 0,48] </td> <td> 8,8% </td> <td> 0,5071 </td> </tr> </tbody></table>

FAS : analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set). N: nombre de sujets avec des observations contribuant à l'analyse.

Critères d'évaluation de rhinite.

Différence absolue : placebo moins 12 SQ-HDM, intervalle de confiance à 95%.

Différence relative par rapport au placebo : placebo moins 12 SQ-HDM divisé par le placebo.

Les valeurs de p n'ont pas été ajustées pour tenir compte de la multiplicité. Ainsi, les analyses sont à considérées comme exploratoires.

Toutes les données disponibles ont été utilisées dans leur intégralité, i.e. sujets ayant fourni des données durant la période d'évaluation d'efficacité.

Adolescents âgés de 12 à 17 ans

L'efficacité d'ACARIZAX 12 SQ-HDM dans le traitement de la rhinite allergique aux acariens chez les adolescents a été évaluée au cours de 2 essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo (P001 et TO-203-3-2). Dans ces essais, une proportion de patients était des adolescents.

• L'essai P001 a inclus 189 adolescents (sur les 1 482 patients randomisés au total) présentant une rhinite/rhinoconjonctivite allergique aux acariens modérée à sévère avec ou sans asthme. Ces patients ont été randomisés pour recevoir une prise quotidienne de 12 SQ-HDM ou d'un placebo pendant environ 1 an et pouvaient recourir librement à un traitement symptomatique standardisé de la rhinite.

Le critère primaire était le score total combiné quotidien moyen de rhinite (total combined rhinitis score, TCRS) évalué durant les 8 dernières semaines de traitement.

Après 1 an de traitement par 12 SQ-HDM, la différence absolue des médianes a été de 1,0 (IC95% : [0,1 ; 2,0]) et la différence relative a été de 22% (p = 0,024) par rapport au placebo dans le groupe des adolescents.

• L'essai TO-203-3-2 a inclus 278 adolescents (sur les 851 patients randomisés au total) présentant une rhinite allergique aux acariens persistante modérée à sévère. Ces patients ont été randomisés pour recevoir une prise quotidienne de 12 SQ-HDM, de 6 SQ-HDM ou d'un placebo pendant environ 1 an et pouvaient recourir librement à un traitement symptomatique standardisé de la rhinite.

Le critère primaire était le score total combiné quotidien moyen de rhinite (total combined rhinitis score, TCRS) évalué durant les 8 dernières semaines de traitement.

A la fin de l'essai, après 1 an de traitement par 12 SQ-HDM, la différence absolue des moyennes a été de 1,0 (IC95% : [0,1 ; 1,9], p = 0,037) et la différence relative a été de 20% par rapport au placebo dans le groupe des adolescents.

<table> <tbody><tr> <td>

Sous-groupe d'adolescents

</td> <td colspan="2"> 12 SQ-HDM </td> <td colspan="2"> Placebo </td> <td colspan="2"> Efficacité </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Critère primaire : score TCRS </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> N </td> <td> Score </td> <td> Différence absolue </td> <td> Différence relative </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> P001 </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 76 </td> <td> 3,6 </td> <td> 84 </td> <td> 4,8 </td> <td> 1,2 [0,1 ; 2,3] </td> <td> 25% </td> <td> &lt;0,05 </td> </tr> <tr> <td> FAS (médiane) </td> <td> 76 </td> <td> 3,3 </td> <td> 84 </td> <td> 4,3 </td> <td> 1,0 [0,1 ; 2,0] </td> <td> 22% </td> <td> 0,024 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> TO-203-3-2 </td> </tr> <tr> <td> FAS (moyenne ajustée) </td> <td> 99 </td> <td> 4,1 </td> <td> 92 </td> <td> 5,1 </td> <td> 1,0 [0,1 ; 1,9] </td> <td> 20% </td> <td> 0,037 </td> </tr> <tr> <td> FAS (médiane) </td> <td> 99 </td> <td> 4,2 </td> <td> 92 </td> <td> 5,2 </td> <td> 1,0 </td> <td> 19% </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> TCRS : score total combiné de rhinite ANCOVA Estimation selon la méthode Hodges-Lehmann avec un intervalle de confiance à 95% (analyse primaire dans l'essai P001) Modèle linéaire à effets mixtes (analyse primaire dans l'essai TO-203-3-2) Différence relative par rapport au placebo : placebo moins 12 SQ-HDM divisé par le placebo. </td> </tr> </tbody></table>

Asthme allergique

Enfants âgés de 5 à 17 ans

L'essai MAPIT (MT-11) a inclus 533 enfants et adolescents (5-17 ans) atteints d'asthme allergique aux acariens. Les sujets avaient des antécédents récents d'exacerbations d'asthme alors qu'ils prenaient un traitement de fond de l'asthme (CSI à faible dose avec bêta-agonistes de longue durée d'action ou CSI à dose moyenne/élevée avec ou sans bêta-agonistes de longue durée d'action). Les sujets ont été randomisés pour recevoir une prise quotidienne de 12 SQ-HDM ou d'un placebo pendant environ 24-30 mois en complément de leur traitement de fond de l'asthme. Le critère primaire était le taux annualisé d'exacerbations d'asthme cliniquement pertinentes, calculé comme le nombre d'exacerbations par an et par sujet pendant la période d'évaluation de l'efficacité.

Le risque relatif d'exacerbations d'asthme (12 SQ-HDM divisé par le placebo) était en faveur de 12 SQ-HDM mais il n'y avait pas de différence statistiquement significative au niveau de l'effet du traitement entre les deux groupes (RR = 0,89, IC à 95 % [0,60 ; 1,31], p = 0,54).

Pour les sujets ayant participé à l'essai MAPIT (MT-11), le taux d'exacerbation d'asthme a été généralement faible dans les deux groupes au cours de l'essai et a diminué d'environ 67 % pendant la pandémie de COVID-19 par rapport au niveau observé avant la pandémie de COVID-19. En raison du faible taux d'exacerbation d'asthme observé dans les deux groupes, il n'a pas été possible de détecter une différence statistiquement significative (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation chez l'enfant).

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'essais réalisés avec ACARIZAX chez des enfants âgés de moins de 5 ans dans l'allergie respiratoire aux acariens (traitement de la rhinite allergique, traitement de l'asthme).

Patients âgés

ACARIZAX n'est pas indiqué chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 4.2). Il existe des données limitées sur la sécurité d'emploi et la tolérance chez des patients de plus de 65 ans.

Traitement à long terme

Les recommandations thérapeutiques internationales préconisent une durée d'immunothérapie allergénique d'environ 3 ans pour modifier l'évolution de la maladie. Des données d'efficacité issues de l'essai MITRA sont disponibles pour un traitement de 18 mois par ACARIZAX. L'efficacité à long terme n'a pas été établie.