Acalabrutinib (maléate) 100 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par ce médicament doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
<u>Posologie</u>
La dose recommandée est de 100 mg d'acalabrutinib deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg). Voir le Résumé des caractéristiques du produit de l'obinutuzumab pour les informations relatives à la posologie recommandée de ce médicament.
L'intervalle entre deux prises est d'environ 12 heures.
Le traitement par Calquence doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
<u>Ajustements posologiques</u>
<i>Effets indésirables</i>
Les modifications posologiques recommandées suite à des effets indésirables de grade ≥ 3 survenus lors de la prise de Calquence, sont présentées dans le Tableau 1.
<b>Tableau 1. Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables<sup>*</sup></b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Survenue de l'effet </b><br/><b>indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification posologique</b><br/>(Dose de départ =100 mg environ toutes les <br/>12 heures)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Thrombopénie de grade 3 <br/>associée à des <br/>saignements,<br/>Thrombopénie de grade 4<br/>Ou<br/>Neutropénie de grade 4 <br/>durant plus de 7 jours<br/>Toxicités non <br/>hématologiques de grade <br/>3 ou plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première et <br/>deuxième fois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre Calquence <br/>Une fois la toxicité revenue au grade 1 ou au niveau <br/>initial, Calquence peut être repris à 100 mg environ <br/>toutes les 12 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième fois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre Calquence<br/>Une fois la toxicité revenue au grade 1 ou au niveau <br/>initial, Calquence peut être repris à une fréquence <br/>réduite de 100 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Quatrième fois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter Calquence</td> </tr> </table>*Gradation des effets indésirables établie d'après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE
(<i>National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events</i>).
<i>Interactions</i>
Les recommandations concernant l'utilisation de Calquence avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A sont présentées dans le Tableau 2 (voir rubrique 4.5).
<b>Tableau 2. Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Médicament co-</b><br/><b>administré</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Utilisation recommandée de Calquence</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"><b>Inhibiteurs </b><br/><b>du CYP3A</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inhibiteur puissant du <br/>CYP3A</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Éviter l'utilisation concomitante.<br/>Si ces inhibiteurs doivent être utilisés à court terme <br/>(comme des anti-infectieux sur une durée maximale de <br/>sept jours), interrompre Calquence.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inhibiteur modéré du <br/>CYP3A</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pas d'ajustement posologique. Surveiller attentivement <br/>les patients à la recherche d'éventuels effets indésirables <br/>en cas de prise d'inhibiteurs modérés du CYP3A.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inhibiteur faible du <br/>CYP3A</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pas d'ajustement posologique.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inducteurs </b><br/><b>du CYP3A</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inducteur puissant du <br/>CYP3A</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Éviter l'utilisation concomitante.</td> </tr> </table>Les comprimés d'acalabrutinib peuvent être co-administrés avec des médicaments diminuant l'acidité gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides), contrairement aux gélules d'acalabrutinib dont l'absorption est altérée lorsqu'elles sont administrées avec des médicaments diminuant l'acidité gastrique (voir rubrique 4.5).
<u>Oubli de dose</u>
Si l'oubli de la dose de Calquence remonte à plus de 3 heures, le patient doit être informé de prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Le patient ne doit pas doubler la dose de Calquence pour compenser la dose oubliée.
<u>Populations particulières</u>
<i>Sujets âgés</i>
Aucun ajustement posologique n'est requis pour les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucune étude clinique spécifique n'a été conduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Des patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques avec Calquence. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). L'hydratation doit être maintenue et les taux de créatinine sériques surveillés périodiquement. Calquence ne doit être administré à des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) que si le bénéfice l'emporte sur le risque et les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'éventuels signes de toxicité. Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou dialysés (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A, Child-Pugh B, ou bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] avec ou sans élévation d'ASAT). Cependant, les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée doivent être surveillés attentivement à la recherche d'éventuels signes de toxicité. Il n'est pas recommandé d'utiliser Calquence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C ou bilirubine totale > 3 fois LSN avec ou sans élévation d'ASAT) (voir rubrique 5.2).
<i>Maladie cardiaque sévère</i>
Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques sur Calquence.
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Calquence chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Calquence est destiné à être utilisé par voie orale. Les comprimés doivent être avalées entiers avec de l'eau à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimésne doivent pas être mâchés, écrasés, dissouts ou divisés.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceinte pendant le traitement par Calquence.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de l'acalabrutinib chez les femmes enceintes. Selon les résultats d'études sur les animaux, il pourrait y avoir un risque pour le fœtus en cas d'exposition à l'acalabrutinib pendant la grossesse. Une dystocie (travail difficile ou prolongé) a été observée chez le rat et l'administration à des lapines gravides a été associée à une réduction de la croissance fœtale (voir section 5.3).
Calquence ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement à l'acalabrutinib.
Allaitement
On ne sait pas si l'acalabrutinib est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur l'effet de l'acalabrutinib sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Il est conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Calquence et pendant 2 jours après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de Calquence sur la fertilité humaine. Dans une étude non clinique conduite sur l'acalabrutinib chez des rats mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres de la fertilité (voir rubrique 5.3).
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceinte pendant le traitement par Calquence.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de l'acalabrutinib chez les femmes enceintes. Selon les résultats d'études sur les animaux, il pourrait y avoir un risque pour le fœtus en cas d'exposition à l'acalabrutinib pendant la grossesse. Une dystocie (travail difficile ou prolongé) a été observée chez le rat et l'administration à des lapines gravides a été associée à une réduction de la croissance fœtale (voir section 5.3).
Calquence ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement à l'acalabrutinib.
Allaitement
On ne sait pas si l'acalabrutinib est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur l'effet de l'acalabrutinib sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Il est conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Calquence et pendant 2 jours après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de Calquence sur la fertilité humaine. Dans une étude non clinique conduite sur l'acalabrutinib chez des rats mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres de la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EL02.
Mécanisme d'action
L'acalabrutinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule de signalisation des voies des récepteurs antigéniques des cellules B (BCR) et des récepteurs de cytokines. La signalisation induite par la BTK stimule la survie et la prolifération des lymphocytes B et est essentielle à l'adhésion, au transport et au chimiotactisme de ces cellules.
L'acalabrutinib et son métabolite actif, l'ACP-5862, forment une liaison covalente avec un résidu cystéine au niveau du site actif de la BTK, entraînant ainsi l'inactivation irréversible de la BTK avec des interactions hors cible minimes.
Effets pharmacodynamiques
Chez des patients atteints d'hémopathies malignes B et ayant reçu de l'acalabrutinib à raison de 100 mg deux fois par jour, une occupation médiane à l'état d'équilibre de la BTK de ≥ 95 % dans le sang périphérique a été maintenue sur 12 heures, entraînant l'inactivation de la BTK pendant l'intégralité de l'intervalle recommandé entre deux prises.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'acalabrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué chez 46 sujets sains, de sexe masculin et féminin, dans le cadre d'une étude spécifique de l'intervalle QT randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo et témoin positif. À une dose suprathérapeutique correspondant à 4 fois la dose maximale recommandée, Calquence n'a pas allongé l'intervalle QT/QTc dans une mesure cliniquement pertinente (soit pas de façon ≥ 10 ms) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3).
Efficacité et sécurité cliniques
Patients atteints d'une LLC non précédemment traités
La tolérance et l'efficacité de Calquence dans la LLC non précédemment traitée ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ELEVATE-TN) chez 535 patients. Les patientsont reçu l'association Calquence plus obinutuzumab, Calquence en monothérapie, ou l'association obinutuzumab plus chlorambucil. Des patients âgés de 65 ans ou plus ou entre 18 et 65 ans avec des maladies coexistantes ont été inclus dans l'étude ELEVATE-TN, et 27,9 % des patients avaient une clairance de la créatinine (ClCr) < 60 mL/min. Parmi les patients âgés de < 65 ans, 16,1 % avaient un score CIRS-G médian de 8. Dans cette étude, les patients pouvaient recevoir des antithrombotiques. Les patients qui nécessitaient une anticoagulation par warfarine ou antivitamines K équivalents ont été exclus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 : 1 dans 3 bras afin de recevoir :
L'association Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G) : 100 mg de Calquence ont été administrés deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. L'obinutuzumab a été administré à partir du Jour 1 du Cycle 2 pendant un maximum de 6 cycles de traitement. 1 000 mg d'obinutuzumab ont été administrés les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 2 puis 1 000 mg ont été administrés le Jour 1 des Cycles 3 à 7. Chaque cycle durait 28 jours.
Calquence en monothérapie : 100 mg de Calquence ont été administrés deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
L'association obinutuzumab plus chlorambucil (GClb) : l'obinutuzumab et le chlorambucil ont été administrés pendant un maximum de 6 cycles de traitement. 1 000 mg d'obinutuzumab ont été administrés les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 1 puis 1 000 mg ont été administrés le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Le chlorambucil a été administré à raison de
0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 des Cycles 1 à 6. Chaque cycle durait 28 jours.
Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (présence versus absence), l'indice de performance ECOG (0 ou 1 versus 2) et la région géographique (Amérique du Nord et Europe occidentale versus Autre). Après une progression confirmée de la maladie, 45 patients randomisés dans le bras GClb sont passés à Calquence en monothérapie. Le Tableau 5 résume les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion de la population de l'étude.
Tableau 5. Caractéristiques à l'inclusion des patients atteints d'une LLC non précédemment traités (étude ELEVATE-TN)
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) dans le bras Calquence+G versus le bras GClb évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d'après les critères IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Avec un suivi médian de
28,3 mois, la SSP évaluée par un IRC montrait une réduction statistiquement significative de 90 % du risque de progression de la maladie ou de décès pour les patients atteints d'une LLC non précédemment traités dans le bras Calquence+G versus le bras GClb. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6. Résultats d'efficacité d'après les évaluations de l'IRC chez les patients atteints d'une
LLC (étude ELEVATE-TN)
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération incomplète de la numération sanguine ; RPn = réponse partielle nodulaire ;
RP = réponse partielle.
*D'après l'évaluation de l'IRC
†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
a La médiane de SG n'a été atteinte dans aucun des bras.
Les résultats de SSP pour Calquence avec ou sans obinutuzumab étaient constants dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque. Dans la population de patients atteints d'une LLC à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 ou IGHV non muté), les HR pour la SSP de Calquence avec ou sans obinutuzumab versus l'association obinutuzumab plus chlorambucil étaient de 0,08 (IC 95 % [0,04 ; 0,15]) et 0,13 (IC 95 % [0,08 ; 0,21]), respectivement.
Tableau 7. Analyse en sous-groupes de la SSP (étude ELEVATE-TN)
En ce qui concerne les données à long terme, le suivi médian était de 58,2 mois pour le bras Calquence+G, 58,1 mois pour le bras Calquence et 58,2 mois pour le bras GClb. La médiane de la SSP évaluée par l'investigateur pour Calquence+G et Calquence en monothérapie n'a pas été atteinte ; et était de 27,8 mois dans le bras GClb. A la date d'extraction de la base la plus récente, un total de 72 patients (40,7 %) initialement randomisés dans le groupe GClb sont passés dans le bras Calquence en monothérapie. La médiane de la survie globale n'a été atteinte dans aucun des groupes avec un total de 76 décès : 18
(10,1 %) dans le bras Calquence+G, 30 (16,8 %) dans le bras Calquence en monothérapie, et 28 (15,8 %) dans le bras GClb.
Tableau 8. Résultats d'efficacité par évaluation INV chez les patients atteints de LLC (ELEVATE-
TN)
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte
* Intervalle de confiance à 95 % basé sur l'estimation Kaplan-Meier.
†Estimation basée sur le modèle stratifié Cox-Proportionnel-Hazards pour le rapport des risques (IC à 95%) stratifié par le statut de la délétion 17p (oui vs non).
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par INV chez les patients atteints de LLC (ELEVATE-TN) (population ITT)
Calquence+G
Calquence
GClb
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Patients atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
La tolérance et l'efficacité de Calquence dans la LLC en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ASCEND) chez 310 patients ayant reçu au moins un traitement antérieur, hors inhibiteurs de BCL-2 ou inhibiteurs du récepteur des cellules B. Les patients ont reçu soit Calquence en monothérapie soit, au choix de l'investigateur, l'association idélalisib plus rituximab ou l'association bendamustine plus rituximab. Dans cette étude, les patients pouvaient recevoir des antithrombotiques. Les patients qui nécessitaient une anticoagulation par warfarine ou antivitamines K équivalents ont été exclus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 afin de recevoir :
Calquence à raison de 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable, ou
Au choix de l'investigateur :
o Idélalisib à raison de 150 mg deux fois par jour en association avec le rituximab 375 mg/m2 en IV le Jour 1 du premier cycle, puis 500 mg/m2 en IV toutes les 2 semaines pour 4 doses, puis toutes les 4 semaines pour 3 doses pour un total de 8 perfusions
o La bendamustine à raison de 70 mg/m2 (Jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours) en association avec le rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles
Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (présence versus absence), l'indice de performance ECOG (0 ou 1 versus 2) et le nombre de traitements antérieurs (1 à 3 versus ≥ 4).
Après une progression confirmée de la maladie, 35 patients randomisés ayant reçus, au choix de l'investigateur, l'association idélalisib plus rituximab ou l'association bendamustine plus rituximab sont passés à Calquence. Le Tableau 9 résume les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion de la population de l'étude.
Tableau 9. Caractéristiques à l'inclusion des patients atteints d'une LLC (étude ASCEND)
Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un IRC d'après les critères IWCLL 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Avec un suivi médian de 16,1 mois, la SSP indiquait une réduction statistiquement significative de 69 % du risque de décès ou de progression pour les patients du bras Calquence. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 10. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée sur la Figure 2.
Tableau 10. Résultats d'efficacité d'après les évaluations de l'IRC chez les patients atteints d'une
LLC (étude ASCEND)
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération incomplète de la numération sanguine ; RPn = réponse partielle nodulaire ; RP = réponse partielle ; PM = progression de la maladie
*D'après l'évaluation de l'IRC
a La médiane de SG n'a été atteinte dans aucun des bras. P < 0,6089 pour la SG.
**La RCi et la RPn ont des valeurs de 0.
†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par un IRC chez les patients atteints d'une LLC (Population ITT) (étude ASCEND)
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Les résultats de SSP pour Calquence étaient cohérents dans les différents sous-groupes, y compris ceux àhaut risque. Dans la population de patients atteints d'une LLC à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 et IGHV non muté), le HR pour la SSP était de 0,27 (IC 95 % [0,17 ; 0,44]).
Tableau 11. Analyse en sous-groupes de la SSP évaluée par l'IRC (Etude ASCEND)
Lors de l'analyse finale, avec un suivi médian de 46,5 mois pour Calquence et de 45,3 mois pour le traitement par IR/BR, une réduction de 72 % du risque de progression de la maladie ou de décès évalués par l'investigateur a été observée chez les patients dans le bras Calquence. La SSP médiane évaluée par l'investigateur n'a pas été atteinte pour Calquence et était de 16,8 mois pour l'IR/BR. Les résultatsd'efficacité par évaluation des investigateurs (INV) sont présentés dans le Tableau 12. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP évaluée par l'INV est présentée dans la Figure 3.
Tableau 12. Résultats d'efficacité à l'analyse finale selon les évaluations de l'INV chez les patients atteints de LLC (ASCEND)
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; PM = progression de la maladie
*D'après l'évaluation de l'INV
a La médiane de SG n'a été atteinte dans aucun des bras. P=0,0783 pour la SG.
†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par un INV lors de l'analyse finale chez les patients atteints d'une LLC (étude ASCEND)
Calquence
Choix de l'investigateur
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Les résultats de SSP évalués par les investigateurs lors de l'analyse finale pour Calquence étaient constants dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque et étaient cohérents avec l'analyse principale.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Calquence dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la LLC(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
L'acalabrutinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule de signalisation des voies des récepteurs antigéniques des cellules B (BCR) et des récepteurs de cytokines. La signalisation induite par la BTK stimule la survie et la prolifération des lymphocytes B et est essentielle à l'adhésion, au transport et au chimiotactisme de ces cellules.
L'acalabrutinib et son métabolite actif, l'ACP-5862, forment une liaison covalente avec un résidu cystéine au niveau du site actif de la BTK, entraînant ainsi l'inactivation irréversible de la BTK avec des interactions hors cible minimes.
Effets pharmacodynamiques
Chez des patients atteints d'hémopathies malignes B et ayant reçu de l'acalabrutinib à raison de 100 mg deux fois par jour, une occupation médiane à l'état d'équilibre de la BTK de ≥ 95 % dans le sang périphérique a été maintenue sur 12 heures, entraînant l'inactivation de la BTK pendant l'intégralité de l'intervalle recommandé entre deux prises.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'acalabrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué chez 46 sujets sains, de sexe masculin et féminin, dans le cadre d'une étude spécifique de l'intervalle QT randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo et témoin positif. À une dose suprathérapeutique correspondant à 4 fois la dose maximale recommandée, Calquence n'a pas allongé l'intervalle QT/QTc dans une mesure cliniquement pertinente (soit pas de façon ≥ 10 ms) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3).
Efficacité et sécurité cliniques
Patients atteints d'une LLC non précédemment traités
La tolérance et l'efficacité de Calquence dans la LLC non précédemment traitée ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ELEVATE-TN) chez 535 patients. Les patientsont reçu l'association Calquence plus obinutuzumab, Calquence en monothérapie, ou l'association obinutuzumab plus chlorambucil. Des patients âgés de 65 ans ou plus ou entre 18 et 65 ans avec des maladies coexistantes ont été inclus dans l'étude ELEVATE-TN, et 27,9 % des patients avaient une clairance de la créatinine (ClCr) < 60 mL/min. Parmi les patients âgés de < 65 ans, 16,1 % avaient un score CIRS-G médian de 8. Dans cette étude, les patients pouvaient recevoir des antithrombotiques. Les patients qui nécessitaient une anticoagulation par warfarine ou antivitamines K équivalents ont été exclus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 : 1 dans 3 bras afin de recevoir :
L'association Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G) : 100 mg de Calquence ont été administrés deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. L'obinutuzumab a été administré à partir du Jour 1 du Cycle 2 pendant un maximum de 6 cycles de traitement. 1 000 mg d'obinutuzumab ont été administrés les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 2 puis 1 000 mg ont été administrés le Jour 1 des Cycles 3 à 7. Chaque cycle durait 28 jours.
Calquence en monothérapie : 100 mg de Calquence ont été administrés deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
L'association obinutuzumab plus chlorambucil (GClb) : l'obinutuzumab et le chlorambucil ont été administrés pendant un maximum de 6 cycles de traitement. 1 000 mg d'obinutuzumab ont été administrés les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 1 puis 1 000 mg ont été administrés le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Le chlorambucil a été administré à raison de
0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 des Cycles 1 à 6. Chaque cycle durait 28 jours.
Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (présence versus absence), l'indice de performance ECOG (0 ou 1 versus 2) et la région géographique (Amérique du Nord et Europe occidentale versus Autre). Après une progression confirmée de la maladie, 45 patients randomisés dans le bras GClb sont passés à Calquence en monothérapie. Le Tableau 5 résume les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion de la population de l'étude.
Tableau 5. Caractéristiques à l'inclusion des patients atteints d'une LLC non précédemment traités (étude ELEVATE-TN)
| Caractéristique | Calquence plus obinutuzumab N = 179 |
Calquence en monothérapie N = 179 |
Obinutuzumab plus chlorambucil N = 177 |
| Âge, années ; médiane (min-max) | 70 (41-88) | 70 (44-87) | 71 (46-91) |
| Hommes ; % | 62 | 62 | 59,9 |
| Caucasiens ; % | 91,6 | 95 | 93,2 |
| Indice de performance ECOG 0-1 ; % | 94,4 | 92,2 | 94,4 |
| Temps médian écoulé depuis le diagnostic (mois) |
30,5 | 24,4 | 30,7 |
| Masse tumorale volumineuse avec ganglions ≥ 5 cm ; % |
25,7 | 38 | 31,1 |
| Catégorie cytogénétique/FISH ; % Délétion 17p Délétion 11q Mutation de TP53 IGHV non muté Caryotype complexe (≥ 3 anomalies) |
9,5 17,3 11,7 57,5 16,2 |
8,9 17,3 10,6 66,5 17,3 |
9 18,6 11,9 65,5 18,1 |
| Stade Rai ; % | |||
| 0 I II III IV |
1,7 30,2 20,1 26,8 21,2 |
0 26,8 24,6 27,9 20,7 |
0,6 28,2 27,1 22,6 21,5 |
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) dans le bras Calquence+G versus le bras GClb évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d'après les critères IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Avec un suivi médian de
28,3 mois, la SSP évaluée par un IRC montrait une réduction statistiquement significative de 90 % du risque de progression de la maladie ou de décès pour les patients atteints d'une LLC non précédemment traités dans le bras Calquence+G versus le bras GClb. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6. Résultats d'efficacité d'après les évaluations de l'IRC chez les patients atteints d'une
LLC (étude ELEVATE-TN)
| Calquence plus obinutuzumab N = 179 |
Calquence en monothérapie N = 179 |
Obinutuzumab plus chlorambucil N = 177 |
|
| Survie sans progression* | |||
| Nombre d'événements (%) | 14 (7,8) | 26 (14,5) | 93 (52,5) |
| PM, n (%) | 9 (5) | 20 (11,2) | 82 (46,3) |
| Événements de décès (%) | 5 (2,8) | 6 (3,4) | 11 (6,2) |
| Médiane (IC 95 %), mois | NA | NA (34,2 ; NA) | 22,6 (20,2 ; 27,6) |
| HR† (IC 95 %) | 0,10 (0,06 ; 0,17) | 0,20 (0,13 ; 0,30) | - |
| Calquence plus obinutuzumab N = 179 |
Calquence en monothérapie N = 179 |
Obinutuzumab plus chlorambucil N = 177 |
|
| Valeur de p | <0,0001 | <0,0001 | - |
| Estimation à 24 mois, % (IC 95 %) | 92,7 (87,4 ; 95,8) | 87,3 (80,9 ; 91,7) | 46,7 (38,5 ; 54,6) |
| Survie globalea | |||
| Événements de décès (%) | 9 (5) | 11 (6,1) | 17 (9,6) |
| HR (IC 95 %)† | 0,47 (0 21 ; 1,06) | 0,60 (0 28 ; 1,27) | - |
| Meilleur taux de réponse globale* (RC + RCi + RPn + RP) | |||
| TRG, n (%) (IC 95 %) |
168 (93,9) (89,3 ; 96,5) |
153 (85,5) (79,6 ; 89,9) |
139 (78,5) (71,9 ; 83,9) |
| Valeur de p | <0,0001 | 0,0763 | - |
| RC, n (%) | 23 (12,8) | 1 (0,6) | 8 (4,5) |
| RCi, n (%) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
| RPn, n (%) | 1 (0,6) | 2 (1,1) | 3 (1,7) |
| RP, n (%) | 143 (79,9) | 150 (83,8) | 128 (72,3) |
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération incomplète de la numération sanguine ; RPn = réponse partielle nodulaire ;
RP = réponse partielle.
*D'après l'évaluation de l'IRC
†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
a La médiane de SG n'a été atteinte dans aucun des bras.
Les résultats de SSP pour Calquence avec ou sans obinutuzumab étaient constants dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque. Dans la population de patients atteints d'une LLC à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 ou IGHV non muté), les HR pour la SSP de Calquence avec ou sans obinutuzumab versus l'association obinutuzumab plus chlorambucil étaient de 0,08 (IC 95 % [0,04 ; 0,15]) et 0,13 (IC 95 % [0,08 ; 0,21]), respectivement.
Tableau 7. Analyse en sous-groupes de la SSP (étude ELEVATE-TN)
| Calquence en monothérapie | Calquence+G | |||||
| N | Hazard Ratio |
IC 95 % | N | Hazard Ratio |
IC 95 % | |
| Tous les patients |
179 | 0,20 | (0,13 ; 0,30) | 179 | 0,10 | (0,06 ; 0,17) |
| Del 17p Oui Non |
19 160 |
0,20 0,20 |
(0,06 ; 0,64) (0,12 ; 0,31) |
21 158 |
0,13 0,09 |
(0,04 ; 0,46) (0,05 ; 0,17) |
| Mutation de TP53 Oui Non |
19 160 |
0,15 0,20 |
(0,05 ; 0,46) (0,12 ; 0,32) |
21 158 |
0,04 0,11 |
(0,01 ; 0,22) (0,06 ; 0,20) |
| Del 17p et/ou mutation de TP53 Oui Non |
23 156 |
0,23 0,19 |
(0,09 ; 0,61) (0,11 ; 0,31) |
25 154 |
0,10 0,10 |
(0,03 ; 0,34) (0,05 ; 0,18) |
| Mutation d'IGHV Muté Non muté |
58 119 |
0,69 0,11 |
(0,31 ; 1,56) (0,07 ; 0,19) |
74 103 |
0,15 0,08 |
(0,04 ; 0,52) (0,04 ; 0,16) |
| Del 11q Oui Non |
31 148 |
0,07 0,26 |
(0,02 ; 0,22) (0,16 ; 0,41) |
31 148 |
0,09 0,10 |
(0,03 ; 0,26) (0,05 ; 0,20) |
| Caryotype complexe Oui Non |
31 117 |
0,10 0,27 |
(0,03 ; 0,33) (0,16 ; 0,46) |
29 126 |
0,09 0,11 |
(0,03 ; 0,29) (0,05 ; 0,21) |
En ce qui concerne les données à long terme, le suivi médian était de 58,2 mois pour le bras Calquence+G, 58,1 mois pour le bras Calquence et 58,2 mois pour le bras GClb. La médiane de la SSP évaluée par l'investigateur pour Calquence+G et Calquence en monothérapie n'a pas été atteinte ; et était de 27,8 mois dans le bras GClb. A la date d'extraction de la base la plus récente, un total de 72 patients (40,7 %) initialement randomisés dans le groupe GClb sont passés dans le bras Calquence en monothérapie. La médiane de la survie globale n'a été atteinte dans aucun des groupes avec un total de 76 décès : 18
(10,1 %) dans le bras Calquence+G, 30 (16,8 %) dans le bras Calquence en monothérapie, et 28 (15,8 %) dans le bras GClb.
Tableau 8. Résultats d'efficacité par évaluation INV chez les patients atteints de LLC (ELEVATE-
TN)
| Calquence plus obinutuzumab N=179 |
Calquence en monothérapie N=179 |
Obinutuzumab plus Chlorambucil N=177 |
|
| Survie sans progression |
|||
| Nombre d'événements (%) |
27 (15,1) | 50 (27,9) | 124 (70,1) |
| PM, n (%) | 14 (7,8) | 30 (16,8) | 112 (63,3) |
| Événements de décès (%) |
13 (7,3) | 20 (11,2) | 12 (6,8) |
| Médiane (IC 95 %), mois* |
NA | NA (66,5 ; NA) | 27,8 (22,6 ; 33,2) |
| HR† (IC 95 %) | 0,11 (0,07 ; 0,16) | 0,21 (0,15 ; 0,30) | - |
| Survie globale | |||
| Événements de décès (%) |
18 (10,1) | 30 (16,8) | 28 (15,8) |
| Hazard Ratio (IC 95%)† |
0,55 (0,30 ; 0,99) | 0,98 (0,58 ; 1,64) | - |
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte
* Intervalle de confiance à 95 % basé sur l'estimation Kaplan-Meier.
†Estimation basée sur le modèle stratifié Cox-Proportionnel-Hazards pour le rapport des risques (IC à 95%) stratifié par le statut de la délétion 17p (oui vs non).
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par INV chez les patients atteints de LLC (ELEVATE-TN) (population ITT)
Calquence+G
Calquence
GClb
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
| Mois | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 70 |
| Calquence | 179 | 167 | 163 | 158 | 156 | 155 | 153 | 150 | 149 | 146 | 142 | 141 | 137 | 135 | 133 | 130 | 129 | 124 | 120 | 93 | 63 | 39 | 22 | 6 | 1 |
| Calquence+G | 179 | 175 | 170 | 168 | 164 | 163 | 160 | 157 | 156 | 156 | 153 | 152 | 151 | 146 | 144 | 141 | 140 | 138 | 133 | 99 | 65 | 39 | 27 | 7 | 1 |
| GClb | 177 | 163 | 156 | 153 | 139 | 125 | 110 | 100 | 86 | 82 | 67 | 66 | 56 | 49 | 44 | 40 | 38 | 31 | 30 | 20 | 13 | 8 | 7 | 2 | 0 |
Patients atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
La tolérance et l'efficacité de Calquence dans la LLC en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ASCEND) chez 310 patients ayant reçu au moins un traitement antérieur, hors inhibiteurs de BCL-2 ou inhibiteurs du récepteur des cellules B. Les patients ont reçu soit Calquence en monothérapie soit, au choix de l'investigateur, l'association idélalisib plus rituximab ou l'association bendamustine plus rituximab. Dans cette étude, les patients pouvaient recevoir des antithrombotiques. Les patients qui nécessitaient une anticoagulation par warfarine ou antivitamines K équivalents ont été exclus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 afin de recevoir :
Calquence à raison de 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable, ou
Au choix de l'investigateur :
o Idélalisib à raison de 150 mg deux fois par jour en association avec le rituximab 375 mg/m2 en IV le Jour 1 du premier cycle, puis 500 mg/m2 en IV toutes les 2 semaines pour 4 doses, puis toutes les 4 semaines pour 3 doses pour un total de 8 perfusions
o La bendamustine à raison de 70 mg/m2 (Jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours) en association avec le rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles
Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (présence versus absence), l'indice de performance ECOG (0 ou 1 versus 2) et le nombre de traitements antérieurs (1 à 3 versus ≥ 4).
Après une progression confirmée de la maladie, 35 patients randomisés ayant reçus, au choix de l'investigateur, l'association idélalisib plus rituximab ou l'association bendamustine plus rituximab sont passés à Calquence. Le Tableau 9 résume les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion de la population de l'étude.
Tableau 9. Caractéristiques à l'inclusion des patients atteints d'une LLC (étude ASCEND)
| Caractéristique | Calquence en monothérapie N = 155 |
Au choix de l'investigateur, idélalisib + rituximab ou bendamustine + rituximab N = 155 |
| Âge, années ; médiane (min-max) | 68 (32-89) | 67 (34-90) |
| Hommes ; % | 69,7 | 64,5 |
| Caucasiens ; % | 93,5 | 91,0 |
| Indice de performance ECOG ; % | ||
| 0 | 37,4 | 35,5 |
| 1 | 50,3 | 51,0 |
| 2 | 12,3 | 13,5 |
| Temps médian écoulé depuis le diagnostic (mois) | 85,3 | 79,0 |
| Masse tumorale volumineuse avec ganglions ≥ 5 cm ; % |
49,0 | 48,4 |
| Nombre médian de traitements antérieurs pour la LLC (min-max) |
1 (1-8) | 2 (1-10) |
| Nombre de traitements antérieurs pour la LLC ; % 1 2 3 ≥ 4 |
52,9 25,8 11,0 10,3 |
43,2 29,7 15,5 11,6 |
| Catégorie cytogénétique/FISH ; % | ||
| Délétion 17p | 18,1 | 13,5 |
| Délétion 11q | 25,2 | 28,4 |
| Mutation de TP53 | 25,2 | 21,9 |
| IGHV non muté | 76,1 | 80,6 |
| Caryotype complexe (≥ 3 anomalies) | 32,3 | 29,7 |
| Stade Rai ; % | ||
| 0 | 1,3 | 2,6 |
| I | 25,2 | 20,6 |
| II | 31,6 | 34,8 |
| III | 13,5 | 11,6 |
| IV | 28,4 | 29,7 |
Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un IRC d'après les critères IWCLL 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Avec un suivi médian de 16,1 mois, la SSP indiquait une réduction statistiquement significative de 69 % du risque de décès ou de progression pour les patients du bras Calquence. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 10. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée sur la Figure 2.
Tableau 10. Résultats d'efficacité d'après les évaluations de l'IRC chez les patients atteints d'une
LLC (étude ASCEND)
| Calquence en monothérapie N = 155 |
Au choix de l'investigateur, idélalisib + rituximab ou bendamustine + rituximab N = 155 |
|
| Survie sans progression | ||
| Nombre d'événements (%) | 27 (17,4) | 68 (43,9) |
| PM, n (%) | 19 (12,3) | 59 (38,1) |
| Événements de décès (%) | 8 (5,2) | 9 (5,8) |
| Médiane (IC 95 %), mois | NA | 16,5 (14,0 ; 17,1) |
| HR† (IC 95 %) | 0,31 (0,20 ; 0,49) | |
| Valeur de p | < 0,0001 | |
| Estimation à 15 mois, % (IC 95 %) | 82,6 (75,0 ; 88,1) | 54,9 (45,4 ; 63,5) |
| Survie globalea | ||
| Événements de décès (%) | 15 (9,7) | 18 (11,6) |
| HR (IC 95 %)† | 0,84 (0,42 ; 1,66) | - |
| Meilleur taux de réponse globale* (RC + RCi + RPn + RP)** | ||
| TRG, n (%) (IC 95 %) |
126 (81,3) (74,4 ; 86,6) |
117 (75,5) (68,1 ; 81,6) |
| Valeur de p | 0,2248 | - |
| RC, n (%) | 0 | 2 (1,3) |
| RP, n (%) | 126 (81,3) | 115 (74,2) |
| Durée de la réponse (DR) | ||
| Médiane (IC 95 %), mois | NA | 13,6 (11,9 ; NA) |
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération incomplète de la numération sanguine ; RPn = réponse partielle nodulaire ; RP = réponse partielle ; PM = progression de la maladie
*D'après l'évaluation de l'IRC
a La médiane de SG n'a été atteinte dans aucun des bras. P < 0,6089 pour la SG.
**La RCi et la RPn ont des valeurs de 0.
†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par un IRC chez les patients atteints d'une LLC (Population ITT) (étude ASCEND)
| Calquence Choix de l'investigateur |
|||
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
| Nombre de patients à risque | |||||||||||||||||||||||
| Mois | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 1 | 5 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 |
| Calquence | 155 | 153 | 153 | 149 | 147 | 146 | 145 | 143 | 143 | 139 | 139 | 137 | 118 | 116 | 73 6 | 1 60 | 25 | 21 | 21 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Choix de l'investigateur | 155 | 150 | 150 | 146 | 144 | 142 | 136 | 130 | 129 | 112 | 105 | 101 | 82 | 77 | 56 4 | 4 39 | 18 | 10 | 8 | 0 | |||
Les résultats de SSP pour Calquence étaient cohérents dans les différents sous-groupes, y compris ceux àhaut risque. Dans la population de patients atteints d'une LLC à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 et IGHV non muté), le HR pour la SSP était de 0,27 (IC 95 % [0,17 ; 0,44]).
Tableau 11. Analyse en sous-groupes de la SSP évaluée par l'IRC (Etude ASCEND)
| Calquence en monothérapie | |||
| N | Hazard Ratio | IC 95% | |
| Tous les patients | 155 | 0,30 | (0,19 ; 0,48) |
| Del 17P Oui Non |
28 127 |
0,21 0,33 |
(0,07 ; 0,68) (0,21 ; 0,54) |
| Mutation de TP53 Oui Non |
39 113 |
0,24 0,33 |
(0,11 ; 0,56) (0,20 ; 0,57) |
| Del 17P ou mutation de TP53 Oui Non |
45 108 |
0,21 0,36 |
(0,09 ; 0,48) (0,21 ; 0,61) |
| Mutation d'IGHV Muté Non muté |
33 118 |
0,32 0,32 |
(0,11 ; 0,94) (0,19 ; 0,52) |
| Del 11q Oui Non |
39 116 |
0,28 0,31 |
(0,11 ; 0,70) (0,19 ; 0,53) |
| Calquence en monothérapie | |||
| N | Hazard Ratio | IC 95% | |
| Caryotype complexe Oui Non |
50 97 |
0,32 0,23 |
(0,16 ; 0,63) (0,12 ; 0,44) |
Lors de l'analyse finale, avec un suivi médian de 46,5 mois pour Calquence et de 45,3 mois pour le traitement par IR/BR, une réduction de 72 % du risque de progression de la maladie ou de décès évalués par l'investigateur a été observée chez les patients dans le bras Calquence. La SSP médiane évaluée par l'investigateur n'a pas été atteinte pour Calquence et était de 16,8 mois pour l'IR/BR. Les résultatsd'efficacité par évaluation des investigateurs (INV) sont présentés dans le Tableau 12. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP évaluée par l'INV est présentée dans la Figure 3.
Tableau 12. Résultats d'efficacité à l'analyse finale selon les évaluations de l'INV chez les patients atteints de LLC (ASCEND)
| Calquence en monothérapie N = 155 |
Au choix de l'investigateur, idélalisib + rituximab ou bendamustine + rituximab N = 155 |
|
| Survie sans progression* | ||
| Nombre d'événements (%) | 62 (40,0) | 119 (76,8) |
| PM, n (%) | 43 (27,7) | 102 (65,8) |
| Événements de décès (%) | 19 (12,3) | 17 (11,0) |
| Médiane (IC 95 %), mois | NA | 16,8 (14,1 ; 22,5) |
| HR† (IC 95 %) | 0,28 (0,20 ; 0,38) | |
| Survie globalea | ||
| Événements de décès (%) | 41 (26,5) | 54 (34,8) |
| HR (IC 95 %)† | 0,69 (0,46 ; 1,04) | - |
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; PM = progression de la maladie
*D'après l'évaluation de l'INV
a La médiane de SG n'a été atteinte dans aucun des bras. P=0,0783 pour la SG.
†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par un INV lors de l'analyse finale chez les patients atteints d'une LLC (étude ASCEND)
Calquence
Choix de l'investigateur
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
| Mois | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 |
| Calquence | 155 | 151 | 143 | 139 | 133 | 128 | 121 | 117 | 111 | 110 | 100 | 94 | 85 | 80 | 79 | 52 | 21 | 4 | 0 |
| Choix de l'investigateur | 155 | 147 | 138 | 118 | 95 | 76 | 66 | 62 | 52 | 42 | 35 | 32 | 28 | 26 | 23 | 12 | 5 | 0 |
Les résultats de SSP évalués par les investigateurs lors de l'analyse finale pour Calquence étaient constants dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque et étaient cohérents avec l'analyse principale.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Calquence dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la LLC(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
arthralgie
constipation
contusion
céphalée
diarrhée
diminution de l'hémoglobine
diminution du nombre absolu de granulocyte neutrophile
diminution du taux de plaquettes
douleur abdominale
douleur musculosquelettique
ecchymose
fatigue
hypertension
hématome
hémorragie
infection
infection des voies aériennes supérieures
infection urinaire
leucopénie
nausée
neutropénie
pneumopathie
pétéchies
rash
rhinopharyngite
second cancer primitif
sinusite
thrombopénie
toux
vomissement
étourdissement
Source : ANSM
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