Abacavir (sulfate) 600 mg + dolutégravir (sodique) 50 mg + lamivudine 300 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

Triumeq doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le

VIH.

Posologie

<i>Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg) </i>

La posologie recommandée est d'un comprimé une fois par jour.

Triumeq comprimés pelliculés ne doit pas être administré aux adultes, adolescents ou enfants pesant moins de 25 kg, car c'est une association fixe ne permettant pas de réduction de la posologie. Triumeq comprimés dispersibles doit être administré aux enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 6 kg à moins de 25 kg.

Chaque substance active (dolutégravir, abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où une interruption du traitement ou un ajustement de la posologie de l'une des substances actives est

nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Une dose séparée de dolutégravir (comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles) est nécessaire lorsqu'un ajustement de la dose est indiqué en raison d'interactions médicamenteuses, par exemple, rifampicine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis, étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), éfavirenz, névirapine ou tipranavir/ritonavir (voir rubriques 4.4 et

4.5).

<i>Comprimés dispersibles </i>

Triumeq est disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 6 kg à moins de 25 kg. La biodisponibilité du dolutégravir contenu dans les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles n'est pas comparable ; par conséquent, ils ne sont pas directement interchangeables (voir rubrique 5.2).

<i>Omission de doses </i>

En cas d'oubli d'une dose de Triumeq, le patient doit la prendre dès que possible s'il reste plus de

4 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.

Populations spécifiques

<i>Sujets âgés </i>

Les données concernant l'utilisation du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2). Une attention particulière devra être portée en raison de modifications liées à l'âge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.

<i>Insuffisance rénale </i>

L'administration de Triumeq n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition à la lamivudine est significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/min (voir rubrique 4.4).

<i>Insuffisance hépatique </i>

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent, l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Population pédiatrique </i>

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Triumeq chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 6 kg n'ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation posologique ne peut être donnée.

Mode d'administration

Voie orale.

Triumeq peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allergies, antécédent

    en cas de reprise du médicament
interactions

Interactions

dolutégravir <> inducteurs enzymatiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Association déconseillée : - en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
dolutégravir <> millepertuis
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
dolutégravir <> topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de ces substances.
Conduite à tenir
-
lamivudine <> cladribine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’efficacité de la cladribine par la lamivudine.
Conduite à tenir
-
lamivudine <> sorbitol
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de lamivudine par le sorbitol.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance plus fréquente de la charge virale.
dolutégravir <> metformine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation moyenne de moins de deux fois des concentrations plasmatiques de metformine.
Conduite à tenir
Chez le patient avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 et 59 ml/min), surveillance clinique et biologique, et adaptation éventuelle de la posologie de metformine.
inhibiteurs d'intégrase <> calcium
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption digestive des inhibiteurs d’intégrase.
Conduite à tenir
Prendre les sels de calcium à distance de l’antirétroviral (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs d'intégrase <> fer
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption digestive des inhibiteurs d’intégrase.
Conduite à tenir
Prendre les sels de fer à distance de l’antirétroviral (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs d'intégrase <> magnésium
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption digestive des inhibiteurs d’intégrase.
Conduite à tenir
Prendre les sels de magnésium à distance de l’antirétroviral (plus de 2 heures, si possible).
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube neural avec le dolutégravir (un composant de Triumeq, voir ci-dessous), et envisager l'utilisation de moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par Triumeq doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana, montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3591 naissances (0,19%; IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception.
L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d'enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles). Si une grossesse est confirmée au cours du premier trimestre, pendant le traitement par Triumeq, les bénéfices et les risques liés à la poursuite de Triumeq versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente en tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une anomalie de fermeture du tube neural.
Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (voir rubrique 5.3).
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées au dolutégravir pendant les deuxième et troisième trimestre n'ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité fœtale/néo-natale. Triumeq peut être utilisé au cours du deuxième et du troisième trimestre de grossesse lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque potentiel pour le foetus.
Dans l'espèce humaine, le dolutégravir traverse le placenta. Chez des femmes enceintes vivant avec le VIH, la concentration médiane de dolutégravir observée dans le cordon ombilical du foetus a été environ 1,3 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle.
On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés.
En ce qui concerne la lamivudine, un nombre important de données (plus de 5200 grossesses exposées au cours du premier trimestre) n'indique aucun effet malformatif. Un nombre modéré de données (plus de 1200 grossesses exposées au cours du premier trimestre) n'a pas mis en évidence d'effet malformatif lié à l'abacavir.
L'abacavir et la lamivudine peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et l'abacavir s'est révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dysfonctionnement mitochondrial
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités (un rapport médian de 0,033 entre la concentration de dolutégravir dans le lait maternel et le plasma maternel a été observé). On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain.
Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR13
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
L'abacavir et la lamivudine sont de puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2. L'abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs
composés 5'-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs, à demi-vies intracellulaires longues justifiant une administration une fois par jour (voir rubrique 5.2). La lamivudine-triphosphate (un analogue de la cytidine) et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir, un analogue de la guanosine) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de leur forme monophosphatée à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Les formes triphosphates de l'abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur la réplication des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées de monocytes/macrophages et les cultures primaires de cellules mononucléaires activées du sang périphérique (PBMCs) et de monocytes/macrophages. La concentration en substance active nécessaire pour avoir un effet sur la réplication virale de 50% (CI50 –concentration inhibitrice 50%) varie selon le type de virus et de cellule hôte.
La CI50 du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50 moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Pour l'abacavir, la CI50 moyenne sur les souches VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 de laboratoire était comprise entre 1,4 et 5,8 µM. Les valeurs médianes ou moyennes de la CI50 de la lamivudine sur les souches VIH-1 de laboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CI50 moyenne sur les souches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) était comprise entre 1,57 et 7,5 µM pour l'abacavir et entre 0,16 et 0,51 µM pour la lamivudine.
Les CI50 de l'abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M du VIH-1 étaient comprises entre 0,002 et 1,179 µM, entre 0,022 et 1,21 µM pour le Groupe O et entre 0,024 et 0,49 µM pour les isolats de VIH-2. Pour la lamivudine, les CI50 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique étaient comprises entre 0,001 et 0,170 µM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 µM pour le Groupe O et entre 0,002 et 0,120 µM pour les isolats de VIH-2.
Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ou CRF_AC, n=13) issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, se sont révélés sensibles à l'abacavir (variation de la CI50 < 2,5 fois) et à la lamivudine (variation de la CI50 < 3 fois), à l'exception de deux isolats CRF02_AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pour l'abacavir. L'activité de la lamivudine a été testée sur des isolats du Groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sont révélés fortement sensibles.
L'activité antivirale de l'association de l'abacavir et de la lamivudine a été démontrée en culture cellulaire sur des isolats de sous-type non B et des isolats de VIH-2, et s'est révélée équivalente à celle observée avec les isolats de sous-type B.
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec le dolutégravir et les autres médicaments antirétroviraux testés (stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide,
maraviroc, adéfovir et raltégravir). En outre, la ribavirine n'a pas eu d'effet apparent sur l'activité du dolutégravir.
En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale de l'abacavir.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice du dolutégravir a varié d'un facteur 75, ce qui a déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/mL.
Des études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49%) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 36%).
Résistance
Résistance in vitro : (dolutégravir)
L'évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Au cours des 112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV III, les mutations sélectionnées sont apparues lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. Ces mutations n'ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations E92Q (Indice de résistance ou « fold change » = 3) et G193E (Indice de résistance = 3) ont été sélectionnées. Ces mutations ont été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir qui présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listées en tant que mutations secondaires pour le dolutégravir).
Dans d'autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20ème semaine). Dans des isolats de sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l'intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral, naïfs d'inhibiteur d'intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les sous-types B et C ; cette mutation n'a pas eu d'effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. La mutation G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée (Indice de résistance = 10), mais n'a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans les essais de phase III.
Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et T66I) n'affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d'intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires (sauf dans le cas de la mutation Q148) dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir demeure à un niveau équivalent ou proche de celui du type sauvage. Pour les virus présentant la mutation Q148, une augmentation de l'indice de résistance au dolutégravir est observée lorsque le nombre de mutations secondaires augmente. L'effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été cohérent avec celui observé au cours des expériences in vitro de mutagénèse dirigée. Au cours des passages successifs de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des
mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n'a été observée (Indice de résistance inchangé d'environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation Q148H (Indice de résistance égal à 1), diverses mutations secondaires associées au raltégravir se sont ajoutées avec une augmentation importante de l'indice de résistance jusqu'à des valeurs > 10. Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (Indice de résistance par rapport à un virus de type sauvage) n'a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
La sensibilité au dolutégravir a été analysée sur 705 isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir. Parmi ces 705 isolats cliniques, 94% d'entre eux présentaient un indice de résistance < 10 pour le dolutégravir.
Résistance in vivo: (dolutégravir)
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI au cours des essais de phases IIb et III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI n'a été observée (n = 876, suivi de 48 à 96 semaines).
Chez des patients ayant des antécédents d'échec aux traitements antirétroviraux mais naïfs d'inhibiteurs d'intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d'intégrase ont été observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par l'investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de l'intégrase, avec un indice de résistance maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de l'intégrase, avec un indice de résistance maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l'intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur d'intégrase ou avoir été infecté par transmission d'un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).
Résistance in vitro et in vivo : (abacavir et lamivudine)
Des isolats de VIH-1 résistants à l'abacavir ont été sélectionnés in vitro et in vivo et étaient associés à des modifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Sous pression de sélection in vitro par l'abacavir, la mutation M184V est apparue en premier et a conduit à une augmentation d'un facteur 2 de la CI50, inférieur au seuil clinique de 4,5. Plusieurs passages en culture en présence de concentrations croissantes de médicament ont conduit à la sélection de doubles mutations de la transcriptase inverse 65R/184V et 74V/184V ou de triples mutations de la transcriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux mutations ont engendré une variation de la sensibilité à l'abacavir de 7-8 fois et les combinaisons de trois mutations ont été nécessaires pour engendrer une variation de la sensibilité supérieure à 8 fois.
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184I ou M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Ce variant survient à la fois in vitro et chez les patients infectés par le VIH-1 recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. La mutation M184V montre une sensibilité à la lamivudine fortement réduite et une diminution de la capacité de réplication virale in vitro. La mutation M184V est associée à une augmentation de la résistance à l'abacavir d'environ deux fois mais ne confère pas de résistance clinique à l'abacavir.
Des isolats résistants à l'abacavir peuvent également montrer une réduction de la sensibilité à la lamivudine. Des virus porteurs de la mutation K65R, avec ou sans la mutation M184V/I, et des virus porteurs de la mutation L74V et M184V/I, ont montré une sensibilité réduite à l'association abacavir/lamivudine.
Des résistances croisées entre le dolutégravir ou l'abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autres classes (exemple : IP ou INNTI) sont peu probables.
Effets sur l'électrocardiogramme
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ
3 fois supérieures à la dose clinique. Aucune étude similaire n'a été menée avec l'abacavir ou la lamivudine.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité de Triumeq chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de traitement, repose sur les analyses de données obtenues dans le cadre de plusieurs études cliniques. Ces analyses incluaient deux études internationales randomisées, menées en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif, SINGLE (ING114467) et SPRING-2 (ING113086), une étude internationale, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, FLAMINGO (ING114915) et une étude de non infériorité, multicentrique, randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, ARIA (ING117172).
L'étude de non-infériorité STRIIVING (201147) était une étude de switch (changement de traitement) multicentrique, randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, qui a été réalisée chez des sujets virologiquement contrôlés et ne présentant aucun antécédent de résistance documentée à un traitement antirétroviral, quelle qu'en soit la classe.
Dans l'étude SINGLE, 833 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir comprimés pelliculés une fois par jour avec l'association fixe abacavir/lamivudine (DTG + ABC/3TC), soit par l'association fixe éfavirenz/ténofovir/emtricitabine (EFV/TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C de la classification CDC ; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Réponses virologiques obtenues à 48 semaines, selon le traitement, au cours de l'étude SINGLE (analyse snapshot)
48 semaines
DTG 50 mg + ABC/3TC
1 fois/jour
N=414
EFV/TDF/FTC
1 fois/jour
N=419
ARN du VIH-1
< 50 copies/mL
88% 81%
Différence entre les
traitements*
7,4% (IC à 95% : 2,5% ; 12,3%)
Absence de réponse
virologique†
5% 6%
Absence de donnée
virologique jusqu'à 48
semaines
7% 13%
Raisons
Interruption de l'étude/du
traitement de l'étude suite à
un évènement indésirable ou
au décès ‡
2% 10%
Interruption de l'étude /du
traitement de l'étude pour
d'autres raisons §
5% 3%
Donnée manquante dans
l'intervalle de l'analyse,
mais sujet non sorti d'étude
0 <1%
ARN du VIH-1 <50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale plasmatique
à l'inclusion (copies/mL)
n / N (%) n / N (%)
≤100 000 >100 000 253 / 280 (90%)
111 / 134 (83%)
238 / 288 (83%)
100 / 131 (76%)
CD4 à l'inclusion (cellules/
mm3)
<200 200 à <350 ≥350 45 / 57 (79%)
143 / 163 (88%)
176 / 194 (91%)
48 / 62 (77%)
126 / 159 (79%)
164 / 198 (83%)
Sexe
Homme Femme 307 / 347 (88%)
57 / 67 (85%)
291 / 356 (82%)
47 / 63 (75%)
Origine ethnique
Caucasiens Afro-américains/Origines Africaines/Autres 255 / 284 (90%)
109 / 130 (84%)
238 /285 (84%)
99 / 133 (74%)
Age (ans)
<50 ≥50 319 / 361 (88%)
45 / 53 (85%)
302 / 375 (81%)
36 / 44 (82%)
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque
ou d'une perte d'efficacité et les sujets ayant une charge virale ≥50 copies au cours des
48 semaines de l'étude.
‡ Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou
d'apparition d'un évènement indésirable n'ayant pas permis d'obtenir de donnée virologique au
cours du traitement dans l'intervalle de l'analyse.
§ Comprend des raisons telles que sortie volontaire de l'étude, patient perdu de vue, changement
de domicile ou déviation au protocole.
Notes : ABC/3TC = abacavir 600 mg et lamivudine 300 mg, en association fixe sous forme de
Kivexa
EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine 200 mg, en
association fixe sous forme d'Atripla.

Dans l'analyse principale à 48 semaines, le nombre de patients présentant une suppression virologique dans le bras dolutégravir + ABC/3TC était supérieur à celui du bras EFV/TDF/FTC (p=0,003) ; la même différence entre les traitements a été observée chez les sujets ayant un taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion < ou > à 100 000 copies/mL. Le délai médian de suppression virologique était plus court dans le bras ABC/3TC + DTG (28 jours versus 84 jours ; p<0,0001). La variation moyenne ajustée du nombre de cellules T CD4+ par rapport à l'inclusion était respectivement de 267 cellules/mm3 versus 208 cellules/ mm3 (p<0,001). Les analyses du délai de suppression virologique et de la variation par rapport à l'inclusion ont été prédéfinies et ajustées en fonction de la multiplicité des tests. A
96 semaines, la réponse était respectivement de 80% versus 72%. La différence au niveau du critère d'évaluation est restée statistiquement significative (p=0,006). Les réponses statistiquement plus élevées obtenues avec DTG+ABC/3TC étaient liées à un taux plus élevé de sorties d'études pour cause d'évènements indésirables dans le bras EFV/TDF/FTC, indépendamment de la charge virale. A 96 semaines, les différences observées entre les traitements sont globalement comparables quelle que soit la charge virale des patients à l'inclusion, élevée ou faible. A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras DTG+ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) et une différence entre les traitements de 8,3% (2,0 ; 14,6).
Dans l'étude SPRING-2, 822 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir comprimés pelliculés une fois par jour, soit par 400 mg de raltégravir deux fois par jour (en aveugle), tous deux avec l'association fixe ABC/3TC (environ 40%) ou TDF/FTC (environ 60%), administrée en ouvert. Les données démographiques à l'inclusion et les résultats sont résumés dans le tableau 4. Le dolutégravir a été non-inférieur au raltégravir, y compris dans le sous-groupe de patients ayant reçu l'association abacavir/lamivudine comme traitement de fond.
Tableau 4: Données démographiques et réponses virologiques selon le traitement au cours de l'étude SPRING-2 (analyse snapshot)
DTG
50 mg
1 fois/jour
+ 2 INTI
N=411
RAL
400mg
2 fois/jour
+ 2 INTI
N=411
Données démographiques
Age médian (ans) 37 35
Femme 15% 14%
Non-caucasien 16% 14%
Hépatite B et/ou C 13% 11%
Classe C de la classification CDC 2% 2%
ABC/3TC associés 41% 40%
Efficacité à 48 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/mL 88% 85%
Différence entre les traitements* 2,5% (IC à 95% : -2,2% ;
7,1%)
Absence de réponse virologique† 5% 8%
Absence de donnée virologique jusqu'à 48 semaines 7% 7%
Raisons
Interruption de l'étude/du traitement de l'étude suite à un
évènement indésirable ou au décès ‡
2% 1%
Interruption de l'étude /du traitement de l'étude pour d'autres
raisons §
5% 6%
ARN du VIH-1 <50 copies/mL pour les sujets traités par ABC/3TC 86% 87%
Efficacité à 96 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/mL 81% 76%
Différence entre les traitements* 4,5% (IC à 95% : -1,1% ;
10,0%)
ARN du VIH-1 <50 copies/mL pour les sujets traités par ABC/3TC 74% 76%
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque
ou d'une perte d'efficacité et les sujets ayant une charge virale ≥50 copies au cours des 48
semaines de l'étude.
‡ Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou

DTG
50 mg
1 fois/jour
+ 2 INTI
N=411
RAL
400mg
2 fois/jour
+ 2 INTI
N=411

d'apparition d'un évènement indésirable n'ayant pas permis d'obtenir de donnée virologique au cours du traitement dans l'intervalle de l'analyse.
§ Comprend des raisons telles que déviation au protocole, patient perdu de vue, sortie volontaire de l'étude.
Notes : DTG = dolutégravir, RAL = raltégravir.
Dans l'étude FLAMINGO, 485 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir comprimés pelliculés une fois par jour, soit par 800 mg/100mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, tous deux avec l'association fixe ABC/3TC (environ 33%) ou TDF/FTC (environ 67%). Tous les traitements ont été administrés en ouvert. Les données démographiques et les principaux résultats sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Données démographiques et réponses virologiques obtenues à la semaine 48, selon le traitement, au cours de l'étude FLAMINGO (analyse snapshot)
DTG 50 mg
1 fois/jour
+ 2 INTI
N=242
DRV+RTV
800 mg + 100
mg
1 fois/jour
+2 INTI
N=242
Données démographiques
Age médian (ans) 34 34
Femme 13% 17%
Non caucasien 28% 27%
Hépatite B et/ou C 11% 8%
Classe C de la classification CDC 4% 2%
ABC/3TC associés 33% 33%
Efficacité à 48 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/mL 90% 83%
Différences entre les traitements* 7,1% (IC à 95%: 0,9% ; 13,2%)
Absence de réponse virologique† 6% 7%
Absence de donnée virologique jusqu'à 48 semaines 4% 10%
Raisons
Interruption de l'étude/du traitement de l'étude suite à un
évènement indésirable ou au décès ‡
1% 4%
Interruption de l'étude /du traitement de l'étude pour
d'autres raisons §
2% 5%
Donnée manquante dans l'intervalle de l'analyse, mais
sujet non sorti d'étude
<1% 2%
ARN du VIH-1 <50 copies/mL pour les sujets traités par
ABC/3TC
90% 85%
Délai médian pour la suppression virologique** 28 jours 85 jours
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion (p=0,025).
Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque ou
d'une perte d'efficacité et les sujets ayant une charge virale ≥50 copies au cours des 48 semaines de
l'étude.
‡ Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou
DTG 50 mg
1 fois/jour
+ 2 INTI
N=242
DRV+RTV
800 mg + 100
mg
1 fois/jour
+2 INTI
N=242
d'apparition d'un évènement indésirable n'ayant pas permis d'obtenir de donnée virologique au cours du
traitement dans l'intervalle de l'analyse.
§ Comprend des raisons telles que sortie volontaire de l'étude, patient perdu de vue ou déviation au
protocole.
**p<0,001.
Notes : DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutégravir.

A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%) (différence ajustée entre les groupes de traitement [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4% ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]). Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82% pour le groupe DTG+ABC/3TC et de 75% pour le groupe DRV/r+ABC/3TC.
Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-infériorité multicentrique randomisée, menée en ouvert, contrôlée versus comparateur actif et en groupes parallèles, 499 femmes adultes infectées par le VIH-1 et naïves de traitement antirétroviral ont été randomisées (1:1) afin de recevoir, soit l'association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés, soit 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir + l'association fixe ténofovir disoproxil (245 mg) / emtricitabine (200 mg) (ATV+RTV+TDF/FTC) ; tous les traitements ont été administrés en une prise par jour.
Tableau 6 : Données démographiques et réponses virologiques obtenues à la semaine 48, selon le traitement, au cours de l'étude ARIA (analyse snapshot)
Association fixe
DTG/ABC/3TC
N=248
ATV+RTV+
l'association fixe
TDF/FTC
N=247
Données démographiques
Age médian (ans) 37 37
Femme 100% 100%
Non-Caucasien 54% 57%
Hépatite B et/ou C 6% 9%
Classe C de la classification CDC 4% 4%
Efficacité à 48 semaines
ARN du VIH-1 <50 copies/mL 82% 71%
Différence entre les traitements 10,5 (3,1% à 17,8%) [p=0,005].
Echec virologique 6% 14%
Raisons
Données obtenues, dans l'intervalle de
l'analyse, non inférieures au seuil de 50
copies/mL
Interruption en raison d'un manque
d'efficacité
Interruption pour d'autres raisons
malgré des résultats virologiques non
inférieurs au seuil de 50 copies/mL
2%
2%
3%
6%
<1%
7%
Absence de données virologiques 12% 15%
Association fixe
DTG/ABC/3TC
N=248
ATV+RTV+
l'association fixe
TDF/FTC
N=247
Interruption suite à un évènement
indésirable ou au décès
Interruption pour d'autres raisons
Donnée manquante dans l'intervalle de
l'analyse, mais sujet non sorti d'étude
4%
6%
2%
7%
6%
2%
VIH-1 - virus de l'immunodéficience humaine de type 1
Association fixe DTG/ABC/3TC – association fixe comprenant : dolutégravir/
abacavir/lamivudine
ATV+RTV+ association fixe TDF/FTC –atazanavir plus ritonavir plus association fixe
comprenant : ténofovir disoproxil/emtricitabine

STRIIVING (201147) est une étude de non-infériorité de 48 semaines, multicentrique et randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez des patients sans antécédent d'échec au traitement, ni de résistance documentée à un traitement antirétroviral quelle qu'en soit la classe. Les sujets virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 <50 copies/mL) ont été randomisés (1:1) afin de soit, continuer leur traitement antirétroviral en cours (2 INTI associés à un IP, INNTI ou INI), soit de changer leur traitement par l'association fixe ABC/DTG/3TC comprimés pelliculés en une prise par jour (Switch précoce). La co-infection par le virus de l'hépatite B constituait un des principaux critères d'exclusion.
Les patients étaient principalement d'origine caucasienne (66%) ou africaine (28%) et de sexe masculin (87%). Les principaux modes de transmission du virus étaient le contact homosexuel (73%) ou hétérosexuel (29%). La proportion de sujets ayant une sérologie positive au virus de l'hépatite C (VHC) était de 7%. La durée médiane depuis l'initiation du premier traitement antirétroviral était d'environ 4,5 ans.
Tableau 7 : Résultats selon le traitement, au cours de l'étude STRIIVING (analyse snapshot)
Résultats de l'étude (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL) obtenus à la Semaine 24 et à la
Semaine 48 - analyse snapshot (population ITT-E)
Association fixe
ABC/DTG/3TC
N=275
n (%)
Traitement
antirétroviral en
cours
N=278
n (%)
Switch précoce
vers
l'association
fixe
ABC/DTG/3TC
N=275
n (%)
Switch tardif
vers
l'association
fixe
ABC/DTG/3TC
N=244
n (%)
Période étudiée Jour 1 à
Semaine 24
Jour 1 à Semaine
24
Jour 1 à
Semaine 48
Semaine 24 à
Semaine 48
Réponse virologique 85% 88% 83% 92%
Echec virologique 1% 1% <1% 1%
Raisons
Données, dans
l'intervalle de l'analyse,
non inférieures au seuil
de détectabilité
1% 1% <1% 1%
Absence de données
virologiques
14% 10% 17% 7%
Interruption suite à un
évènement indésirable ou
au décès
4% 0% 4% 2%
Interruption pour d'autres
raisons
9% 10% 12% 3%
Donnée manquante dans
l'intervalle de l'analyse,
mais sujet non sorti
d'étude
1% <1% 2% 2%
VIH -1 = virus de l'immunodéficience humaine de type 1 ; ITT-E = population en intention de traiter,
exposée

A 24 semaines, le taux de suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le groupe traité par l'association fixe ABC/DTG/3TC (85%) était statistiquement non-inférieur à celui du groupe « traitement antirétroviral en cours » (88%). La différence ajustée et l'IC 95% [ABC/DTG/3TC versus traitement antirétroviral en cours] étaient de : 3,4% ; IC 95%: [-9,1 ; 2,4]. Après 24 semaines, tous les sujets restants ont changé leur traitement pour l'association fixe ABC/DTG/3TC (Switch tardif). A 48 semaines, les taux de suppression virologique ont été maintenus de façon similaire dans les groupes "Switch précoce" et "Switch tardif".
Résistance de novo des patients n'ayant pas répondu au traitement au cours des études SINGLE,
SPRING-2 et FLAMINGO
Aucune résistance de novo à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou des INTI n'a été détectée chez les patients traités avec l'association dolutégravir + abacavir/lamivudine dans les trois études citées.
Les comparateurs ont montré un profil de résistance typique que ce soit avec l'association TDF/FTC/EFV (étude SINGLE : six mutations de résistance associées à la classe des INNTI et une mutation de résistance majeure associée à la classe des INTI) ou avec l'association 2 INTI + raltégravir (étude SPRING-2 : quatre mutations de résistance majeures associées à la classe des INTI et une mutation de résistance associée au raltégravir), alors qu'aucune mutation de résistance de novo n'a été détectée chez les patients traités avec 2 INTI + DRV/RTV (étude FLAMINGO).
Population pédiatrique
Dans une étude clinique de Phase I/II menée en ouvert pendant 48 semaines, multicentrique et de détermination de la dose (IMPAACT P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du dolutégravir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux ont été évalués chez des sujets infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement ou ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, naïfs d'inhibiteur d'intégrase, et âgés de ≥ 4 semaines à < 18 ans. Les sujets ont été stratifiés par cohorte d'âge ; les sujets âgés de 12 à moins de 18 ans ont été inclus dans la Cohorte I et les sujets âgés de 6 à moins de 12 ans ont été inclus dans la Cohorte IIA. Dans les deux cohortes, 67% (16/24) des sujets ayant reçu la dose recommandée (déterminée par le poids et l'âge) ont atteint un ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL à la Semaine 48 (algorithme Snapshot).
Les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles de l'association fixe DTG/ABC/3TC ont été
évalués chez des sujets infectés par le VIH-1, âgés de moins de 12 ans et pesant de ≥ 6 à < 40 kg, naïfs de tout traitement ou ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, dans le cadre d'un essai clinique multicentrique mené en ouvert (IMPAACT 2019). 57 sujets pesant au moins 6 kg et ayant reçu la formulation et la dose recommandées (déterminées par tranche de poids) ont contribué aux analyses d'efficacité à la Semaine 48. Dans l'ensemble, 79% (45/57) et 95% (54/57) des sujets pesant au moins 6 kg ont atteint un ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL et inférieur à 200 copies par mL, respectivement, à la Semaine 48 (algorithme Snapshot).
L'abacavir et la lamivudine administrés une fois par jour, en association avec un troisième médicament antirétroviral, ont été évalués dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique (ARROW) chez des sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral. Les sujets randomisés pour recevoir le traitement une fois par jour (n = 331) et pesant au moins 25 kg ont reçu 600 mg d'abacavir et 300 mg de lamivudine, soit sous forme de formulations individuelles soit sous forme d'association fixe. A la Semaine 96, 69% des sujets recevant l'abacavir et la lamivudine une fois par jour en association avec un troisième médicament antirétroviral, avaient un ARN du VIH-1 inférieur à 80 copies par mL.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • céphalée

  • diarrhée

  • fatigue

  • insomnie

  • nausée

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

Testez Posos gratuitement

L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé

Voir les risques d'une prescription

Trouver des alternatives thérapeutiques

Identifiez l'origine d'un effet indésirable

Vous avez déjà un compte ?Se connecter