Abacavir (sulfate) 300 mg + lamivudine 150 mg + zidovudine 300 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Posologie

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le

VIH.

Chez l'adulte (≥ 18 ans) : La posologie recommandée de Trizivir est d'un comprimé deux fois par jour.

Trizivir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si une interruption du traitement ou une diminution de la posologie de l'une des substances actives de Trizivir est nécessaire, chaque substance active (abacavir, lamivudine et zidovudine) est disponible séparément.

Populations particulières

<i>Insuffisance rénale </i>

Aucun ajustement posologique d'abacavir n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale. Les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d'une diminution de leur clairance (voir rubrique 4.4) et une adaptation posologique de ces médicaments peut être nécessaire. Il est donc recommandé d'administrer séparément l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ à 30 mL/min), en se référant au résumé des caractéristiques de chacun des médicaments. Trizivir ne doit pas être administré chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (voir rubriques 4.3 et 5.2).

<i>Insuffisance hépatique </i>

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent, l'utilisation de Trizivir n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Personnes âgées </i>

Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à l'âge.

<i>Population pédiatrique </i>

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Trizivir chez les adolescents et les enfants n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

<i>Ajustement posologique recommandé chez les patients ayant une mauvaise tolérance hématologique </i>

Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux d'hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 10<sup>9</sup>/l (voir rubriques 4.3 et 4.4). Comme l'ajustement posologique de Trizivir n'est pas possible, l'administration séparée de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, en se référant au résumé des caractéristiques de chacun de ces médicaments.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allergies, antécédent

  • Anémie

  • Insuffisance rénale

  • Neutropénie

  • Présence de l'allèle HLA-B*5701

Source : ANSM

interactions

Interactions

lamivudine <> cladribine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’efficacité de la cladribine par la lamivudine.
Conduite à tenir
-
lamivudine <> sorbitol
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de lamivudine par le sorbitol.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance plus fréquente de la charge virale.
zidovudine <> rifampicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de moitié des concentrations de la zidovudine par augmentation de son métabolisme par la rifampicine.
Conduite à tenir
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et biologique renforcée.
zidovudine <> stavudine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de chaque antiviral par antagoniste compétitif de la réaction de phosphorylation à l'origine des métabolites actifs.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
zidovudine <> amphotéricine B
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
zidovudine <> dapsone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
zidovudine <> flucytosine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
zidovudine <> ganciclovir
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).
Conduite à tenir
Arrêter de façon transitoire la zidovudine ; contrôler la NFS et réintroduire, si possible, la zidovudine à doses faibles.
zidovudine <> ribavirine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de chaque antiviral, par antagonisme compétitif de la réaction de phosphorylation à l'origine des métabolites actifs.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
zidovudine <> valproïque (acide) et, par extrapolation, valpromide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l’acide valproïque.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d’une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l’association.
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.
Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH. Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de Trizivir chez la femme enceinte. Un nombre modéré de données chez des femme enceintes prenant les substances actives abacavir, lamivudine et zidovudine sous forme individuelle, mais en association, n'a pas mis en évidence d'effet malformatif (données issues de plus de 300 grossesses exposées au cours du premier trimestre). Un nombre important de données chez des femmes enceintes prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n'indique aucun effet malformatif (données issues de plus de 3000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Un nombre modéré de données (plus de 600 grossesses exposées au cours du premier trimestre) n'a pas mis en évidence d'effet malformatif pour l'abacavir. Sur la base du nombre modéré de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.
Les substances actives de Trizivir peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN, la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l'animal et l'abacavir s'est révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que Trizivir, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.
Dysfonctionnement mitochondrial
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Allaitement
L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain.
Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (<4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.
Après l'administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était la même dans le lait maternel et dans le sérum.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Fécondité
Des études réalisées chez l'animal ont montré que ni l'abacavir, ni la lamivudine, ni la zidovudine n'avaient d'effet sur la fécondité (voir rubrique 5.3). Chez l'homme, la zidovudine s'est révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco-thérapeutique
Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH,
associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR04.
Mécanisme d'action
L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont des INTI et puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2. Au niveau intracellulaire, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisées séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5'- triphosphatés. La lamivudine-triphosphate, le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir) et la zidovudine-triphosphate agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de dérivés monophosphates à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, limitant ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Les formes triphosphates de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine présentent une affinité significativement moins marquée pour l'ADN polymérase cellulaire.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (didanosine et interférons- alpha). En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine ou ténofovir), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale de l'abacavir.
Résistance in vitro
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184I, ou plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale.
Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE50 par rapport à celle observée avec un virus sauvage.
Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)
Les mutations M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Dans une étude clinique pivot portant sur Combivir (association fixe de lamivudine et de zidovudine), la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liée à un INTI (15 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (78 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (85 %) et aucune sélection des mutations L74V, K65R et Y115F n'a été observée (voir tableau ci-dessous). Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM) sélectionnées par la zidovudine ont également été retrouvées (8 %).
Traitement Abacavir + Combivir
Nombre de sujets 282
Nombre d'échecs virologiques 43
Nombre de génotypes sous traitement 40 (100 %)
K65R 0
L74V 0
Y115F 0
M184V/I 34 (85 %)
TAMs1 3 (8 %)

1. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).
Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu'elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/86, 26 %). De plus, la sélection des mutations L74V et K65R a été réduite lors de la co- administration avec la zidovudine (ZDV) (K65R : sans ZDV : 13/127, 10 % ; avec ZDV : 1/86, 1 % ; L74V : sans ZDV : 51/127, 40 % ; avec ZDV : 2/86, 2 %).
Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux)
Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l'émergence de la mutation M184V, permettrait d'obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne
permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l'utilisation d'INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l'émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.
De même, la présence de TAM donne lieu à une résistance à la zidovudine.
Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu'au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0.015) et à la semaine 24 lorsqu'au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.
Mutation sur la
transcriptase
inverse à
l'inclusion		 Semaine 4 (n = 166)
n Variation de
l'ARNv (log10
c/ml) : valeur
moyenne		 Pourcentage de
patients avec ARNv
< 400 copies/ml
Aucune 15 - 0,96 40 %
M184V isolée 75 - 0,74 64 %
Une seule
mutation liée aux INTI		 82 - 0,72 65 %
Deux mutations
liées aux INTI		 22 - 0,82 32 %
Trois mutations liées aux INTI 19 - 0,30 5 %
Au moins 4
mutations liées
aux INTI		 28 - 0,07 11 %

Résistance phénotypique et résistance croisée
La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine, et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir et la lamivudine. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir.
Les résistances croisées entre l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine et les antirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi
L'association abacavir – lamivudine – zidovudine a été comparée à l'association indinavir – lamivudine – zidovudine chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, double placebo. En raison du taux élevé de sorties d'essai prématurées (42% des patients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n'a pu être établie quant à l'équivalence de ces deux associations de traitements à la semaine 48. Bien qu'un effet antiviral similaire ait été observé entre le schéma d'associations contenant l'abacavir et celui contenant l'indinavir en terme de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (≤400 copies/mL ; analyse en intention de traiter (ITT) : 47% vs 49% ; analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour les associations contenant respectivement de l'abacavir et de l'indinavir), les résultats ont été en faveur de l'association contenant de l'indinavir, particulièrement dans le groupe de patients ayant une charge virale initiale élevée (>100 000 copies/mL ; ITT : 46% vs 55% ; analyse type « per
protocol » : 84% vs 93%, pour les traitements contenant respectivement de l'abacavir et de l'indinavir).
Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1:1:1), en double-aveugle, contrôlé versus placebo, réalisé chez 1147 patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé 3 schémas thérapeutiques : l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) ; l'association ZDV/3TC/EFV ; et l'association ZDV/3TC/ABC. Après une période de suivi médiane de 32 semaines, la trithérapie comportant les trois nucléosides ZDV/3TC/ABC s'est révélée inférieure aux deux autres bras sur le plan virologique, indépendamment de la charge virale à l'inclusion (< ou > 100 000 copies/mL) : 26% des sujets du bras ZDV/3TC/ABC, 16% des sujets du bras ZDV/3TC/EFV et 13% des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV se sont avérés en échec virologique (ARN - HIV >200 copies/mL). A la semaine 48, la proportion de sujets ayant une charge virale (ARN - VIH) < 50 copies/mL était respectivement de 63%, 80% et 86% dans les bras ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. Le Comité de Suivi des Données de Tolérance de l'étude (DSMB) a dès lors décidé d'arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre plus élevé de sujets en échec virologique. Les 2 autres bras ont été poursuivis en maintenant l'aveugle. Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25% des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et 26% des sujets du bras ZDV/3TC/EFV se sont avérés en échec virologique. Aucune différence significative n'a été observée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l'ajout d'ABC à l'association ZDV/3TC/EFV n'a pas amélioré l'efficacité de manière significative.
ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV
Echec virologique
(ARN – VIH >
200 copies/mL)		 32 semaines 26% 16% 13%
144 semaines - 26% 25%
Succès
virologique
(ARN – VIH < 50
copies/mL à
48 semaines)		 63% 80% 86%

Lors d'un essai pilote en ouvert, en cours chez un petit nombre de patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et traités par l'association abacavir, lamivudine, zidovudine et éfavirenz, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (<400 copies/mL) était d'environ 90% dont 80% avait une charge virale <50 copies/mL après 24 semaines de traitement.
Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'utilisation de Trizivir chez les patients lourdement prétraités, les patients en échec aux autres traitements, ou les patients à un stade avancé de la maladie (taux de CD4 <50/mm3).
Chez les patients lourdement prétraités, le bénéfice de cette association de nucléosides dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l'origine de la sélection de souches mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine.
A ce jour, les données sur l'efficacité et la tolérance de Trizivir, co-administré avec des INTI ou des
IP, sont insuffisantes.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • céphalée

  • douleur abdominale

  • nausée

Source : ANSM

pill

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Source : BDPM

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