Ézétimibe 10 mg + simvastatine 40 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association à d'autres agents hypolipidémiants, code ATC : C10BA02

L'ézétimibe/simvastatine est un agent hypolipidémiant qui inhibe de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène du cholestérol.

Mécanisme d'action

EZÉTIMIBE/SIMVASTATINE

Le cholestérol plasmatique provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. EZÉTIMIBE/SIMVASTATINE contient de l'ézétimibe et de la simvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes d'action complémentaires. L'ézétimibe/simvastatine réduit le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et le non-HDL-C (lié aux lipoprotéines de basse densité) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité) par la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol. L'ézétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d'action qui diffère de celui des autres classes d'agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1 - Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que l'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [C]-cholestérol mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D.

Simvastatine

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayant une hypercholestérolémie, ézétimibe/simvastatine diminue significativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B, les triglycérides et le non-HDL-cholestérol et augmente le HDL-cholestérol.

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/SIMVASTATINE VIATRIS a démontré sa capacité à réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA.

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menée versus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jours suivant une admission à l'hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). À l'inclusion, les patients avaient un taux de LDL-C soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) s'ils n'avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) s'ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes, 84 % étaient d'origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeur moyenne du LDL-C au moment de l'événement qualifiant l'entrée dans l'étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitement hypolipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l'hospitalisation pour le SCA qualifiant l'inclusion dans l'étude, 34 % des patients étaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patients toujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur (défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et l'AVC non fatal. L'étude a démontré que le traitement par ézétimibe/simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur et l'AVC non fatal, comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p = 0,016). Le critère d'évaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM] de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie à 7 ans selon l'analyse KM de 34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau2). La mortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voir Tableau 2).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a eu une petite augmentation non-significative d'AVC hémorragique dans le groupe ézétimibe/simvastatine en comparaison avec le groupe simvastatine seule (voir Tableau 1). Le risque d'AVC hémorragique lorsqu'ézétimibe est co-administré avec des statines plus puissantes n'a pas été évalué dans des études à long-terme.

L'effet du traitement d'ézétimibe/simvastatine était généralement cohérent sur l'ensemble des résultats recueillis dans de nombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète, taux de lipides à l'inclusion, traitement antérieur par statine, antécédent d'AVC, et hypertension.

Figure 1: Effet d'ézétimibe/simvastatine sur le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur, ou l'AVC non fatal

Tableau 2

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés d'IMPROVE-IT

<table> <tbody><tr> <td> Résultat </td> <td colspan="2"> Ezétimibe/simvastatine 10 mg/40 mga (n = 9 067) </td> <td colspan="2"> Simvastatine 40 mg (n = 9 077) </td> <td> Hazard Ratio (IC 95 %) </td> <td> Valeur p </td> </tr> <tr> <td></td> <td> n </td> <td> K-M % </td> <td> n </td> <td> K-M % </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Critère d'efficacité composite principal </td> </tr> <tr> <td> (Décès d'origine cardiovasculaire, événements coronariens majeurs et AVC non fatal) </td> <td> 2572 </td> <td> 32,72% </td> <td> 2742 </td> <td> 34,67% </td> <td> 0,936 (0,887 ; 0,988) </td> <td> 0,016 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Critère d'efficacité composite secondaire </td> </tr> <tr> <td> Décès d'origine coronarienne, infarctus du myocarde non fatal, revascularisation coronaire urgente après 30 jours </td> <td> 1322 </td> <td> 17,52% </td> <td> 1448 </td> <td> 18,88% </td> <td> 0,912 (0,847 ; 0,983) </td> <td> 0,016 </td> </tr> <tr> <td> Evénement coronarien majeur, AVC non fatal, décès (toutes causes) </td> <td> 3089 </td> <td> 38,65% </td> <td> 3246 </td> <td> 40,25% </td> <td> 0,948 (0,903 ; 0,996) </td> <td> 0,035 </td> </tr> <tr> <td> Décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation, toute revascularisation, AVC non fatal </td> <td> 2716 </td> <td> 34,49% </td> <td> 2869 </td> <td> 36,20% </td> <td> 0,945 (0,897 ; 0,996) </td> <td> 0,035 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Composants du critère d'efficacité composite principal et critères d'efficacité sélectionnés (premières apparitions d'un événement défini pouvant survenir à tout moment) </td> </tr> <tr> <td> Décès d'origine cardiovasculaire </td> <td> 537 </td> <td> 6,89% </td> <td> 538 </td> <td> 6,84% </td> <td> 1,000 (0,887 ; 1,127) </td> <td> 0,997 </td> </tr> <tr> <td> Evénement coronarien majeur : </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Infarctus du myocarde non fatal </td> <td> 945 </td> <td> 12,77% </td> <td> 1083 </td> <td> 14,41% </td> <td> 0,871 (0,798 ; 0,950) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> Angor instable nécessitant une hospitalisation </td> <td> 156 </td> <td> 2,06% </td> <td> 148 </td> <td> 1,92% </td> <td> 1,059 (0,846 ; 1,326) </td> <td> 0,618 </td> </tr> <tr> <td> Revascularisation coronaire après 30 jours </td> <td> 1690 </td> <td> 21,84% </td> <td> 1793 </td> <td> 23,36% </td> <td> 0,947 (0,886 ; 1,012) </td> <td> 0,107 </td> </tr> <tr> <td> AVC non fatal </td> <td> 245 </td> <td> 3,49% </td> <td> 305 </td> <td> 4,24% </td> <td> 0,802 (0,678 ; 0,949) </td> <td> 0,010 </td> </tr> <tr> <td> Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) </td> <td> 977 </td> <td> 13,13% </td> <td> 1118 </td> <td> 14,82% </td> <td> 0,872 (0,800 : 0,950) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> Tout AVC (fatal et non fatal) </td> <td> 296 </td> <td> 4,16% </td> <td> 345 </td> <td> 4,77% </td> <td> 0,857 (0,734 ; 1,001) </td> <td> 0,052 </td> </tr> <tr> <td> AVC non hémorragique </td> <td> 242 </td> <td> 3,48% </td> <td> 305 </td> <td> 4,23% </td> <td> 0,793 (0,670 ; 0,939) </td> <td> 0,007 </td> </tr> <tr> <td> AVC hémorragique </td> <td> 59 </td> <td> 0,77% </td> <td> 43 </td> <td> 0,59% </td> <td> 1,377 (0,930 ; 2,040) </td> <td> 0,110 </td> </tr> <tr> <td> Décès toute cause </td> <td> 1215 </td> <td> 15,36% </td> <td> 1231 </td> <td> 15,28% </td> <td> 0,989 (0,914 ; 1,070) </td> <td> 0,782 </td> </tr> </tbody></table>

6% ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mg d'ézétimibe/simvastatine

27% ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier

inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Hypercholestérolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, d'une durée de 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholestérolémie déjà traités par la simvastatine en monothérapie, mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program - soit 2,6 à 4,1 mmol/l [1,0 à 1,6 g/l], selon les caractéristiques initiales), ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d'ézétimibe, soit un placebo, en association avec le traitement par la simvastatine en cours.

Chez les patients traités par simvastatine et n'ayant pas atteint l'objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 80 %) :

• l'objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d'étude par 76 % des patients randomisés traités par ézétimibe contre 21,5 % des patients sous placebo.

• en association au traitement par la simvastatine, la diminution correspondante du LDL-cholestérol était également significative entre l'ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement).

• de plus, en association avec la simvastatine, l'ézétimibe a significativement diminué le cholestérol total, les Apo B et les triglycérides par rapport au placebo.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de 24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par des thiazolidinediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois et par la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne de LDL-cholestérol de 2,4 mmol/l (0,93 g/l), ont été randomisés pour recevoir soit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentes à l'ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg.

L'ézétimibe/simvastatine 10mg/20 mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine à 40 mg en réduisant davantage le LDL-C (- 21 % et 0 %, respectivement), le cholestérol total (- 14 % et - 1 %, respectivement), les Apo-B (- 14 % et - 2 %, respectivement), et le non HDL-cholestérol (- 20 % et - 2 %, respectivement), en plus des réductions observées avec la simvastatine 20 mg. Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deux groupes de traitement n'ont pas été significativement différents. Les résultats n'ont pas été modifiés selon le type de traitement par thiazolidinediones.

L'efficacité des différentes posologies d'ézétimibe/simvastatine (10/10 à 10/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclus toutes les doses disponibles d'ézétimibe/simvastatine et les doses équivalentes de simvastatine. La comparaison des patients ayant reçu toutes les doses d'ézétimibe/simvastatine par rapport à ceux ayant reçu toutes les doses de simvastatine a montré qu'ézétimibe/simvastatine a diminué de façon significative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau 3) ainsi que les Apo-B (42 % et 29 %, respectivement), le non-HDL-cholestérol (49 % et 34 %, respectivement) et la protéine C-réactive (33 % et 9 %, respectivement). Les effets d'ézétimibe/simvastatine sur le HDL-cholestérol ont été similaires à ceux observés avec la simvastatine. Une analyse complémentaire a montré qu'ézétimibe/simvastatine a augmenté de façon significative le HDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 3. Réponse à EZETIMIBE/SIMVASTATINE chez des patients ayant une Hypercholestérolémie primaire

(Moyenne des différences (en %) par rapport aux valeurs de base sans traitement)

<table> <tbody><tr> <td> Traitement </td> <td colspan="5"></td> </tr> <tr> <td> (Dose journalière) </td> <td> N </td> <td> C-Total </td> <td> C-LDL </td> <td> C-HDL </td> <td> TG </td> </tr> <tr> <td> Répartition (toutes doses d'EZÉTIMIBE/SIMVASTATINE) </td> <td> 353 </td> <td> ‑ 38 </td> <td> ‑ 53 </td> <td> + 8 </td> <td> ‑ 28 </td> </tr> <tr> <td> Répartition (toutes doses de simvastatine) </td> <td> 349 </td> <td> ‑ 26 </td> <td> ‑ 38 </td> <td> + 8 </td> <td> ‑ 15 </td> </tr> <tr> <td> Ezétimibe10 mg </td> <td> 92 </td> <td> ‑ 14 </td> <td> ‑ 20 </td> <td> + 7 </td> <td> ‑ 13 </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 93 </td> <td> + 2 </td> <td> + 3 </td> <td> + 2 </td> <td> ‑ 2 </td> </tr> <tr> <td> Ezétimibe / Simvastatine par dose </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> · 10/10 mg </td> <td> 87 </td> <td> ‑ 32 </td> <td> ‑ 46 </td> <td> + 9 </td> <td> ‑ 21 </td> </tr> <tr> <td> · 10/20 mg </td> <td> 86 </td> <td> ‑ 37 </td> <td> ‑ 51 </td> <td> + 8 </td> <td> ‑ 31 </td> </tr> <tr> <td> · 10/40 mg </td> <td> 89 </td> <td> ‑ 39 </td> <td> ‑ 55 </td> <td> + 9 </td> <td> ‑ 32 </td> </tr> <tr> <td> · 10/80 mg </td> <td> 91 </td> <td> ‑ 43 </td> <td> ‑ 61 </td> <td> + 6 </td> <td> ‑ 28 </td> </tr> <tr> <td> Simvastatine par dose </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> · 10 mg </td> <td> 81 </td> <td> ‑ 21 </td> <td> ‑ 31 </td> <td> + 5 </td> <td> ‑ 4 </td> </tr> <tr> <td> · 20 mg </td> <td> 90 </td> <td> ‑ 24 </td> <td> ‑ 35 </td> <td> + 6 </td> <td> ‑ 14 </td> </tr> <tr> <td> · 40 mg </td> <td> 91 </td> <td> ‑ 29 </td> <td> ‑ 42 </td> <td> + 8 </td> <td> ‑ 19 </td> </tr> <tr> <td> · 80 mg </td> <td> 87 </td> <td> ‑ 32 </td> <td> ‑ 46 </td> <td> +11 </td> <td> ‑ 26 </td> </tr> </tbody></table>

Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport aux valeurs de base

Valeurs de base - sans traitement hypolipémiant

EZETIMIBE/SIMVASTATINE en doses groupées (10/10-10/80) a réduit de façon significative le C-total, LDL-C, et les triglycérides, en comparaison avec la simvastatine, et augmenté de façon significative le HDL-C en comparaison avec le placebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tous les paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analyse combinée de ces deux études, la réponse lipidique à l'administration d'ézétimibe/simvastatine a été similaire chez les patients ayant des taux de TG supérieurs ou inférieurs à 200 mg/dl.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle (ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe en association à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet de l'association ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur intima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des 6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidence de différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avec l'association d'ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association d'ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg a abaissé le LDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo B et les triglycérides de façon significativement plus importante que la simvastatine 80 mg. L'augmentation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire entre les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 80 mg ont été cohérents avec son profil connu de sécurité d'emploi.

L'ézétimibe/simvastatine contient de la simvastatine. Dans deux grandes études cliniques contrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), (20-40 mg, n = 4 444 patients) et HPS (Heart Protection Study) (40 mg, n = 20 536 patients), les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez des patients à risque élevé d'événements coronariens en raison d'une maladie coronaire existante, d'un diabète, d'une pathologie des vaisseaux périphériques, d'antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'une autre maladie cérébrovasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totale par réduction des décès coronariens. Elle a réduit le risque d'infarctus du myocarde non fatal et d'accident vasculaire cérébral, et la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne et non-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d'un traitement par 80 mg de simvastatine comparé à un traitement par 20 mg de simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant les décès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, les procédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculaires cérébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde. Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement; simvastatine 20 mg (n = 1553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1477 ; 24,5 %) RR 0,94 IC à 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolue observée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours de l'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d'emploi étaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des atteintes musculaires qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités par 80 mg de simvastatine et de 0,02 % pour les patients traités par 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparus pendant la première année de traitement. L'incidence des atteintes musculaires observée chaque année suivante a été environ de 0,1%.

Population pédiatrique

Etudes cliniques dans la population pédiatrique (10 à 17 ans)

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons (stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/l ont été randomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes. Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs 26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et le non HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutes doses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaient similaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs -12 % et + 7 % vs + 6 %, respectivement). Les résultats de la semaine 33 étaient adhérents avec ceux de la semaine 6, et significativement plus de patients ont atteint l'objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Paediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl] pour le LDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %). A la fin de la prolongation de l'essai en ouvert : semaine 53, les effets sur les paramètres lipidiques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré à des doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L'Agence Européenne du Médicament a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le médicament de référence contenant de l'ézétimibe / simvastatine dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique avec hypercholestérolémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique).

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, a été réalisée chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Les résultats ont été analysés à partir d'un sous-groupe de patients (n = 14) recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L'augmentation de la dose de simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. L'association d'ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à l'ézétimibe/simvastatine (10/40 mg et 10/80 mg, combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez ces patients, l'association d'ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à l'ézétimibe/simvastatine (10/80 mg, n = 5), a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 29 % par rapport à la valeur initiale avec la simvastatine 40 mg.

Prévention des accidents vasculaires majeurs dans l'insuffisance rénale chronique (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez 9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaient dialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients ont été mis sous ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg, et 4 620 sous placebo et ont été suivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1,73 m. Il n'y avait pas de critère d'inclusion sur les lipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Après un an, en incluant les patients ne prenant plus de médicament dans l'étude, le LDL-cholestérol était réduit par rapport au placebo de 26 % dans le groupe simvastatine seule et de 38 % dans le groupe ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention de traiter des évènements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou toute intervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisés dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour la population entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620), ainsi que les composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait que l'ézétimibe/simvastatine réduisait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe ézétimibe/simvastatine) avec une réduction du risque relatif de 16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer la contribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement le risque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez les patients randomisés sont présentés dans le tableau 4. L'EZETIMIBE/SIMVASTATINE a significativement réduit le risque d'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec des différences numériques non significatives en faveur d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE pour les infarctus du myocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 4- Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous les patients inclus dans SHARP

<table> <tbody><tr> <td> Résultats </td> <td> ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg (n = 4 650) </td> <td> Placebo (n = 4 620) </td> <td> Rapport risques (IC 95 %) </td> <td> Valeur P </td> </tr> <tr> <td> Evénements vasculaires majeurs </td> <td> 701 (15,1 %) </td> <td> 814 (17,6 %) </td> <td> 0,85 (0,77-0,94) </td> <td> 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Infarctus du myocarde non fatals </td> <td> 134 (2,9 %) </td> <td> 159 (3,4 %) </td> <td> 0,84 (0,66 -1,05) </td> <td> 0,12 </td> </tr> <tr> <td> Décès d'origine cardiaque </td> <td> 253 (5,4 %) </td> <td> 272 (5,9 %) </td> <td> 0,93 (0,78 - 1,10) </td> <td> 0,38 </td> </tr> <tr> <td> Accident vasculaire cérébral </td> <td> 171 (3,7 %) </td> <td> 210 (4,5 %) </td> <td> 0,81 (0,66 - 0,99) </td> <td> 0,038 </td> </tr> <tr> <td> · AVC non hémorragique </td> <td> 131 (2,8 %) </td> <td> 174 (3,8 %) </td> <td> 0,75 (0,60 - 0,94) </td> <td> 0,011 </td> </tr> <tr> <td> · AVC hémorragique </td> <td> 45 (1,0 %) </td> <td> 37 (0,8 %) </td> <td> 1,21 (0,78 - 1,86) </td> <td> 0,40 </td> </tr> <tr> <td> Toute revascularisation </td> <td> 284 (6,1 %) </td> <td> 352 (7,6 %) </td> <td> 0,79 (0,68 - 0,93) </td> <td> 0,004 </td> </tr> <tr> <td> Evénements athérosclérotiques majeurs </td> <td> 526 (11,3 %) </td> <td> 619 (13,4 %) </td> <td> 0,83 (0,74 - 0,94) </td> <td> 0,002 </td> </tr> </tbody></table>

Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisés au début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe EZETIMIBE/SIMVASTATINE ou le groupe placebo

Evénements athérosclérotiques majeurs tels qu'infarctus du myocarde non fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique, toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE, était inférieure chez les patients dialysés et ceux ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l), à l'inclusion, que chez les autres patients, et les réductions de risque correspondant dans ces deux groupes étaient atténuées.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la Sténose Aortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec une sténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic de vélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 - 4,0 m/s. Seuls ont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitement par une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié à l'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mg par jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovasculaires majeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacement chirurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocarde non fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée (ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Les critères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes du critère principal.

L'ézétimibe/simvastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe ézétimibe/simvastatine : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à 1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p = 0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant bénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 versus 70, p = 0,01). La signification clinique de cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plus importante en terme de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupe ézétimibe/simvastatine contre 439 pour le groupe placebo) n'était pas différent. De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients avec toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe ézétimibe/simvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) n'était pas significativement différent et par conséquent les résultats de l'étude SEAS n'ont pu être confirmés par ceux de l'étude SHARP.