Étravirine 25 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidique de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG04.
Mécanisme d'action
L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L'étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN-dépendantes de l'ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l'enzyme.
Activité antivirale in vitro
L'étravirine est active contre le VIH-1 de type sauvage sur des lignées lymphocytaires T et des cellules primaires avec des concentrations efficaces à 50% (CE₅₀) médianes comprises entre 0,9 et 5,5 nM. L'étravirine a démontré une activité antivirale sur des isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE₅₀comprises respectivement entre 0,3 et 1,7 nM d'une part et 11,5 et 21,7 nM d'autre part. Même si l'étravirine démontre in vitroune activité sur le VIH-2 de type sauvage avec des valeurs médianes CE₅₀comprises entre 5,7 et 7,2 µM, en l'absence de données cliniques, il n'est pas recommandé de traiter l'infection par le VIH-2 avec l'étravirine. L'étravirine reste active contre les souches virales VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et/ou aux inhibiteurs de la protéase. De plus, sur 60% de 6 171 isolats cliniques résistants aux INNTI, la valeur de la CE₅₀de l'étravirine a été multipliée d'un facteur ≤ 3.
Résistance
L'efficacité de l'étravirine en fonction de la résistance aux INNTI présente à l'inclusion a été principalement analysée alors que l'étravirine était donnée en association avec darunavir/ritonavir (DUET-1 et DUET-2). Les inhibiteurs de protéase boostés, tels que darunavir/ritonavir, présentent une plus haute barrière à la résistance que d'autres classes d'antirétroviraux. Les seuils de diminution de l'efficacité de l'étravirine (> 2 mutations parmi celles associées à une résistance à l'étravirine à l'inclusion, voir rubrique résultats cliniques) s'appliquent lorsque l'étravirine est associée à un inhibiteur de protéase boosté. Ce seuil pourrait s'abaisser dans le cas d'une association d'antirétroviraux n'incluant pas un inhibiteur de protéase boosté.
Dans les essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment développées chez les patients en échec virologique au traitement comportant de l'étravirine ont été : V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, lesquelles sont généralement apparues dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI. Dans tous les autres essais menés avec de l'étravirine chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.
Résistance croisée
Après échec virologique d'un traitement comportant l'étravirine il n'est pas recommandé de traiter les patients par l'éfavirenz et/ou la névirapine.
Efficacité et sécurité cliniques
Patients adultes prétraités
Etudes pivots
La démonstration de l'efficacité de l'étravirine repose sur les données à 48 semaines des 2 essais de Phase III DUET-1 et DUET-2. Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire de
l'étravirine a été observée dans chacun des essais. Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.
Caractéristiques de l'essai
- Schéma : randomisé (1:1), double aveugle, contrôlé versus placebo.
- Traitement : étravirine vs placebo, en plus d'un traitement de base (TB) incluant darunavir/ritonavir (DRV/rtv), des IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins enfuvirtide (ENF).
- Principaux critères d'inclusion :
 Charge virale plasmatique VIH-1 > 5 000 copies/ml à la sélection des patients
 1 mutation ou plus associée(s) à la résistance aux INNTI présente(s) à la sélection ou sur la base d'une analyse génotypique antérieure (résistance archivée)
 3 mutations majeures ou plus aux IP présentes à la sélection
 Traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines.
- Stratification : la randomisation a été stratifiée selon l'intention de prise d'ENF dans le traitement de base (TB), l'utilisation antérieure de darunavir et la charge virale à la sélection.- La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml).
Résumé des résultats d'efficacité
Tableau 4 : Données à 48 semaines DUET-1 et DUET-2 compilées

	Étravirine + TB N=599	Placebo + TB N=604	Différence entre les traitements (IC 95%)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN du VIH-1 plasmatique (médiane)	4,8 log10copies/ml	4,8 log10copies/ml
Taux de CD4 (médiane)	99 x 106cellules/l	109 x 106cellules/l
Résultats
Charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)a n (%) Total de novo ENF Non de novo ENF	363 (60,6%) 109 (71,2%) 254 (57,0%)	240 (39,7%) 93 (58,5%) 147 (33,0%)	20,9% (15,3%; 26,4%)d 12,8% (2,3%; 23,2%)f 23,9% (17,6%; 30,3%)f
ARN du VIH-1 < 400 copies/mla n (%)	428 (71,5%)	286 (47,4%)	24,1% (18,7%; 29,5%)d
Variation moyenne de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10copies/ml)b	-2,25	-1,49	-0,6 (-0,8; -0,5)c
Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion (x 106/l)b	+98,2	+72,9	24,4 (10,4; 38,5)c
Tout évènement classant SIDA et/ou décès n (%)	35(5,8%)	59 (9,8%)	-3,9% (-6,9%; -0,9%)e

^a Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).
^b Imputation selon laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs (NC = F)^c Les différences entre les traitements sont basées sur la méthode des moindres carrés (LSM) d'un modèle ANCOVA comprenant les facteurs de stratification. Diminution moyenne de l'ARN du VIH-1 : p<0,0001; variation moyenne du taux de CD4 : p=0,0006.
^d Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p<0,0001 issu d'un modèle de régression logistique, incluant les facteurs de stratification.
^e Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p = 0,0408.
^f Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p (issu du test CMH prenant en compte les facteurs de stratification) = 0,0199 pour les de novo, et < 0,0001 pour les non de novo.
En raison de l'effet significatif de l'ENF sur le traitement, l'analyse principale a été réalisée pour 2 sous- groupes d'ENF (patients réutilisant ou n'utilisant pas l'ENF versus patients utilisant l'ENF de novo). Les résultats à 48 semaines de l'analyse compilée DUET-1 et DUET-2 ont démontré que le groupe étravirine était supérieur au groupe placebo que l'ENF soit utilisé de novo (p=0,0199) ou pas (p<0,0001). Les résultats de cette analyse (données à 48 semaines) par sous-groupe d'ENF sont décrits dans le tableau 4.
Dans le groupe étravirine un nombre significativement moins important de patients ont atteint un critère de jugement clinique (évènement classant SIDA et/ou décès) comparé au groupe placebo (p=0,0408).
Une analyse en sous-groupe de la réponse virologique (définie par une charge virale ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à 48 semaines en fonction de la charge virale à l'inclusion et du taux de CD4 à l'inclusion (données compilées DUET) est présentée dans le tableau 5.
Tableau 5 : Données compilées DUET-1 et DUET-2

Sous-groupes	Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines
	Étravirine + TB N=599	Placebo + TB N=604
ARN du VIH-1 à l'inclusion < 30 000 copies/ml ≥ 30 000 et < 100 000 copies/ml ≥ 100 000 copies/ml	75,8% 61,2% 49,1%	55,7% 38,5% 28,1%
Taux de CD4 (x 106/l) à l'inclusion < 50 ≥ 50 et < 200 ≥ 200 et < 350 ≥ 350	45,1% 65,4% 73,9% 72,4%	21,5% 47,6% 52,0% 50,8%

Note : Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)
Analyses génotypiques ou phénotypiques à l'inclusion et réponse virologique
Dans DUET-1 et DUET-2, la présence à l'inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes : V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (mutations associées à une résistance à l'étravirine) a été associée à une diminution de la réponse virologique à l'étravirine (voir tableau 6). Ces mutations individuelles étaient présentes avec d'autres mutations associées à une résistance aux INNTI. La mutation V179F n'était jamais présente sans Y181C.
Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d'être modifiées en fonction des nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation en vigueur pour l'analyse des résultats des tests de résistance.
Tableau 6 : Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines en fonction du nombre de mutations associées à une résistance à l'étravirine présentes à l'inclusion dans la population de patients des essais DUET-1 et DUET-2 compilés (analyse excluant les échecs non virologiques)

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion *	Groupes étravirine N=549
	Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF	de novo ENF
Réponse globale	63,3% (254/401)	78,4% (109/139)
0	74,1% (117/158)	91,3% (42/46)
1	61,3% (73/119)	80,4% (41/51)
2	64,1% (41/64)	66,7% (18/27)
≥ 3	38,3% (23/60)	53,3% (8/15)
	Groupes placebo N=569
Réponse globale	37,1% (147/396)	64,1% (93/145)

* Mutations associées à une résistance à l'étravirine = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S
Note : tous les patients dans les essais DUET ont reçu un traitement de base comprenant darunavir/rtv, des INTI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins de l'ENF.
La mutation K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, n'a pas été identifiée, lorsqu'elle était présente seule, comme étant une mutation associée à une résistance à l'étravirine. De plus, la présence de cette mutation seule n'affecte pas la réponse observée dans le groupe étravirine. Des données complémentaires sont nécessaires afin de conclure sur l'impact de la mutation K103N lorsqu'elle est associée à d'autres mutations aux
INNTI.
Les données des essais DUET suggèrent que la valeur du facteur dont est multipliée la CE₅₀ à l'inclusion de l'étravirine, également appelé fold change (FC), était un facteur prédictif de la réponse virologique, avec des réponses graduellement décroissantes observées au-dessus d'un FC = 3 et d'un FC = 13.
La détermination de ces FC repose sur la population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ces FC ne peuvent être considérés comme les seuils définitifs de sensibilité clinique pour l'étravirine.
Comparaison exploratoire versus un inhibiteur de protéase chez des patients naïfs d'inhibiteur de protéase (essai TMC125-C227)
TMC125-C227 était un essai exploratoire, randomisé, contrôlé versus traitement actif, en ouvert, ayant investigué l'efficacité et la tolérance de l'étravirine au sein d'une association antirétrovirale qui ne correspond pas à son indication telle qu'actuellement approuvée. Dans l'étude TMC125-C227, l'étravirine (N=59) a été administrée avec deux INTI sélectionnés par les investigateurs (par conséquent, sans association à un IP boosté par le ritonavir) et comparé à une association comprenant un IP et 2 INTI sélectionnés par l'investigateur (N=57). La population de l'essai incluait des patients naïfs d'IP et prétraités par des INNTI avec une preuve de résistance aux INNTI.
A la semaine 12, la réponse virologique a été plus élevée dans le groupe contrôle IP
(-2,2 log₁₀copies/ml par rapport à l'inclusion ; n=53) que dans le groupe étravirine
(-1,4 log₁₀copies/ml par rapport à l'inclusion, n=40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative.
Sur la base des résultats de cette étude, il n'est pas recommandé d'associer l'étravirine avec uniquement des IN(t)TI chez les patients avec antécédent d'échec virologique sous traitement contenant des INNTI et des IN(t)TI.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques pré-traités (âgés de 6 ans à moins de 18 ans)
PIANO est un essai de phase II avec un seul bras de traitement, évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de l'étravirine chez 101 enfants et adolescents infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg. L'étude a inclus des patients ayant un traitement antirétroviral stable mais en échec virologique, avec une charge virale plasmatique confirmée ≥ 500 copies/ml d'ARN du VIH-1. Un test de sensibilité du virus à l'étravirine était nécessaire à l'inclusion.
A l'inclusion, le taux médian d'ARN du VIH-1 plasmatique était de 3,9 log₁₀ copies/ml, et le taux médian de CD4 était de 385 x 10⁶ cellules/l.

Tableau 7: Réponses virologiques (ITT - TLOVR), variation de la charge virale en log10 depuis l'inclusion(NC = F) et variation du pourcentage et du taux de CD4 (NC = F) depuis l'inclusion, dans l'étude TMC125-C213 et les études DUET compilées à la semaine 24
Etude Age à l'inclusion Groupe de traitement	TMC125-C213 6 à < 12 ans ETR N=41	TMC125-C213 12 à < 18 ans ETR N=60	TMC125-C213 6 à < 18 ans ETR N=101	Etudes DUET Compilées ≥ 18 ans ETR N=599
Paramètres virologiques
Charge virale < 50 copies/ml à la semaine 24, n (%)		28 (46,7)	52 (51,5)	363 (60,6)
	24 (58,5)
Charge virale < 400 copies/ml à la semaine 24, n (%)		38 (63,3)	66 (65,3)	445 (74,3)
	28 (68,3)
Diminution ≥ 1 log10 par rapport à l'inclusion, à la semaine 24, n (%)		38 (63,3)	64 (63,4)	475 (79,3)
	26 (63,4)
Variation de la charge virale (log10 copies/ml) par rapport à l'inclusion, à la semaine 24, moyenne (SE) et médiane (intervalle)		-1,44 (0,17) -1,68 (-4,0; 0,7)	-1,51 (0,13) -1,68 (-4,3; 0,9)	-2,37 (0,05) -2,78 (-4,6; 1,4)
	-1,62 (0,21)
	-1,68 (-4,3; 0,9)
Paramètres immunologiques
Variation du taux de CD4 (x 106 cellules/l) par rapport à l'inclusion, moyenne (SE) et médiane (intervalle)	125 (33,0) 124 (-410; 718)	104 (17,5) 81 (-243; 472)	112 (16,9) 108 (-410; 718)	83,5 (3,64) 77,5 (-331; 517)
Variation du pourcentage de CD4 par rapport à l'inclusion, médiane (intervalle)	4% (-9; 20)	3% (-4; 14)	4% (-9; 20)	3% (-7; 23)

N = nombre de sujets avec des données; n = nombre d'observations.
A la semaine 48, 53,5% des patients pédiatriques avaient une charge virale indétectable confirmée < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 selon l'algorithme TLOVR. La proportion de patients pédiatriques avec une charge virale < 400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 63,4%. La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 plasmatique entre l'inclusion et la semaine 48 était de -1.53 log₁₀ copies/ml, et l'augmentation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion était de 156 x 10⁶ cellules/l.
Patients pédiatriques pré-traités(âgés de 1 an à moins de 6 ans)
TMC125 C234/IMPAACT P1090 est un essai de phase I/II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité d'INTELENCE chez 20 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 6 ans (cohorte I) infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, et 6 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 2 ans (cohorte II).infectés par le VIH-1 et pré-traités par desantirétroviraux. Aucun patient n'a été inclus dans la cohorte III (âge compris entre ≥ 2 mois et < 1 an).
L'étude a inclus des patients en échec virologique après un traitement antirétroviral pendant au moins 8 semaines ou en interruption de traitement depuis au moins 4 semaines avec des antécédents d'échec virologique pendant un traitement antirétroviral, avec une charge virale plasmatique confirmée supérieure à 1 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 et sans preuve de résistance phénotypique à l'étravirine lors de la sélection.
Le ableau 8 résume les résultats de réponse virologique pour l'étude TMC125-C234/IMPAACT P1090.
Tableau 8 : Réponses virologiques (Snapshot ITT-FDA*) à la semaine 48 dans l'étude TMC125-
C234/IMPAACT P1090

	Cohorte I ≥ 2 ans à < 6 ans (N = 20)	Cohorte II ≥ 1 an à < 2 ans (N = 6)
Inclusion
ARN du VIH-1 plasmatique	4,4 log10 copies/ml	4,4 log10 copies/ml
Nombre médian de cellules CD4 + Pourcentage médian de CD4 à l'inclusion	817,5 × 106 cellules/l (27,6 %)	1 491,5 × 106 cellules/l (26,9 %)
Semaine 48
Réponse virologique (charge virale plasmatique < 400 copies/ml d'ARN du VIH-1)	16/20 (80,0 %)	1/6 (16,7 %)
Variation médiane de l'ARN du VIH 1 plasmatique entre l'inclusion et la semaine 48	-2,31 log10 copies/ml	-0,665 log10 copies/ml
Variation médiane des CD4 + par rapport à l'inclusion	298,5  106 cellules/l (5,15 %)	0  106 cellules/l (-2,2 %)

N = nombre de sujets par groupe de traitement.
* Approche en intention de traiter-FDA Snapshot..
Les analyses de sous-groupes ont montré que pour les sujets âgés de 2 ans à moins de 6 ans, la réponse virologique [ARN du VIH < 400 copies/ml] était de 100,0 % [6/6] pour les sujets ayant avalé lescomprimés d'étravirine en entier, 100 % [4/4] pour les sujets ayant pris à la fois de l'étravirine dispersée dans du liquide et en comprimé entier, et de 60 % [6/10] pour les sujets ayant pris de l'étravirine dispersée dans un liquide. Sur les 4 sujets qui n'ont pas obtenu de réponse virologique et qui ont pris de l'étravirine dispersée dans du liquide, 3 ont présenté un échec virologique et ont eu des problèmes d'observance, et un a arrêté avant la semaine 48 pour des raisons de tolérance.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec INTELENCE dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, conformément à la décision duPlan d'investigation pédiatrique dans l'indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Grossesse et période post-partum
Dans une étude ayant évalué l'étravirine (200 mg deux fois par jour) en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum, il a été démontré que l'exposition à l'étravirine totale était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum, et l'exposition à l'étravirine non-liée l'était moins (voir rubrique 5.2). Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée dans cet essai chez les mères ou chez les nouveaux-nés.