Étomidate 2 mg/ml émulsion injectable

L'étomidate est une molécule lipophile faiblement basique non ionisé dans le plasma.

Absorption

L'Etomidate Lipuro 20 mg/10 ml, émulsion injectable administré par voie intraveineuse possède une biodisponibilité de 100%.

Profil plasmatique

Après injection IV, la cinétique de l'étomidate évolue selon un système tricompartimental. La première distribution vers les organes les mieux perfusés est rapide, expliquant l'effet quasi instantané du produit.

Distribution

L'étomidate se sépare rapidement des particules d'huile lors de l'injection, ce qui explique une concentration plasmatique comparable à celle obtenue après injection de la formulation aqueuse.

Ses propriétés physicochimiques ainsi que sa fraction libre plasmatique (non liée aux protéines) relativement importante (25 %), lui permettent une pénétration cérébrale intense et très rapide. La brièveté de ses effets est due à sa redistribution rapide vers le reste de l'organisme.

La concentration plasmatique induisant un effet hypnotique est en moyenne 0,3 µg/ml.

Son volume total de distribution (Vdss) est environ égal à 4,5 l/kg.

Biotransformation et élimination

L'étomidate est principalement métabolisé par le foie. Sa clairance sanguine est élevée (1 200 ml par minute), proche du débit sanguin hépatique; elle représente pratiquement son métabolisme hépatique.

Après 24 heures, 75% de la dose administrée est éliminée dans les urines essentiellement sous forme de métabolites inactifs (le produit inchangé représente entre 2 % et 13 % dans les fèces).

Son élimination est conditionnée par sa redistribution lente depuis le compartiment profond. La demi-vie terminale est d'environ 3 à 5 heures.

Populations particulières

Enfants

Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 7 à 13 ans, de poids compris entre 22 et 48 kg), le volume de distribution initial ramené au poids a été 2,4 fois plus important que chez l'adulte (0,66 versus 0,27 L/kg) et la clairance chez l'enfant a été environ 58% supérieure à celle observée chez l'adulte. Ces données suggèrent la nécessité d'administrer des doses plus élevées d'étomidate chez les enfants que chez les adultes.

Patient insuffisant hépatique

Une élévation de la demi-vie a été observée chez les cirrhotiques. La fraction libre d'étomidate augmente jusqu'à 44,2 ± 2,1 % chez l'insuffisant hépatique comparé à 24,9 ± 1,4 % chez le volontaire sain. Une réduction de la dose pourra être envisagée chez ces patients.

Sujets âgés

La clairance de l'étomidate est diminuée chez les sujets âgés (> 65 ans) comparativement aux sujets plus jeunes. Les concentrations plasmatiques initiales sont plus élevées chez les sujets âgés en raison d'un plus faible volume de distribution initial chez ces patients comparativement aux patients plus jeunes. Une adaptation des doses doit donc être envisagée chez ces patients.

La demi-vie des particules lipidiques est courte. L'élimination de l'émulsion lipidique n'affecte pas la demi-vie de l'étomidate.

Les DL50 chez les rongeurs (souris et rat) sont d'environ 19 mg/kg (16-21 mg/kg chez la souris, 19 mg/kg chez le rat).

Les résultats issus des études de toxicité par voie intraveineuse après administration de doses répétées chez le rat et le chien ont montré un lien entre la dose administrée et la survenue d'une ataxie et/ou d'un endormissement/hypnose avec une diminution de la consommation de nourriture et du poids. Une mortalité est observée de façon limitée à la plus forte dose testée (5 mg/kg) soit environ 17 fois la Dose Hypnotique Efficace chez l'Homme (DHEH). Pendant la période de rétablissement, il a été observé une bonne réversibilité des pertes de poids.

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis en évidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entrainant une anesthésie légère à modérée pendant la période de croissance cérébrale rapide ou synaptogenèse entraine une perte de cellules dans le cerveau en cours de développement pouvant être associée à des déficiences cognitives prolongées. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Aucun effet sur la fertilité n'a été rapporté chez les rats traités avec étomidate jusqu'à 5 mg/kg (17 fois la DHEH). Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénicité chez le rat et le lapin, quelques morts ont été observées dans le groupe forte dose (4.5-5 mg/kg IV). Cependant, aucune embryotoxicité ni tératogénicité n'ont été spécifiquement attribuées au matériel testé.

L'administration d'étomidate pendant la période peri et post natale a entraîné une mortalité et une toxicité maternelle liées à la dose, entraînant une légère diminution de la survie des petits dans le groupe forte dose (5 mg/kg).

Les tests de mutagenèse (AMES in vitro et micronucleus chez la souris) n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Les études de tolérance locale (irritation intraveineuse chez le lapin et subplantaire chez le rat) n'ont pas montré d'irritation intraveineuse au site d'injection mais seulement un gonflement modéré et réversible après injection subplantaire.