Ételcalcétide (chlorhydrate) 2,5 mg/0,5 ml (5 mg/ml) solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voies d'administration
Voie intraveineuse, Voie extracorporelle
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie </u>
La dose initiale recommandée d'ételcalcétide est de 5 mg administrée par injection en bolus 3 fois par semaine. La calcémie corrigée doit être égale ou supérieure à la limite inférieure des valeurs normales avant l'administration de la première dose de Parsabiv, l'augmentation de la dose ou la reprise du traitement après interruption (voir également : Adaptations posologiques en fonction du taux de calcium sérique). Parsabiv ne doit pas être administré plus de 3 fois par semaine.
<i>Adaptations posologiques </i>
Le traitement par Parsabiv doit être ajusté individuellement par titration à des doses comprises entre 2,5 mg et 15 mg. La dose peut être augmentée par paliers de 2,5 mg ou 5 mg, en respectant un intervalle d'au moins 4 semaines, jusqu'à une dose maximale de 15 mg, 3 fois par semaine, afin d'obtenir le taux cible de parathormone (PTH) souhaité.
<i>Adaptations posologiques en fonction du taux de PTH </i>
Le taux de PTH doit être mesuré 4 semaines après l'instauration du traitement par Parsabiv ou après chaque adaptation posologique, et tous les 1 à 3 mois environ pendant la phase d'entretien. Des adaptations posologiques peuvent s'avérer nécessaires à tout moment au cours du traitement, y compris pendant la phase d'entretien.
Si le taux de PTH est inférieur à 100 pg/mL (10,6 pmol/L), la dose doit être réduite ou le traitement temporairement interrompu. Si la réduction de la dose ne permet pas un retour à un taux de PTH
> 100 pg/mL, le traitement doit être interrompu. Chez les patients pour lesquels le traitement a été interrompu, Parsabiv devra être réinstauré à une dose inférieure, sous réserve d'un taux de PTH
> 150 pg/mL (15,9 pmol/L) et d'une calcémie corrigée (Cac) avant dialyse ≥ 8,3 mg/dL
(2,08 mmol/L). Si la dernière dose administrée au patient était de 2,5 mg, le traitement par Parsabiv peut être réinstauré à la dose de 2,5 mg, sous réserve d'un taux de PTH > 300 pg/mL (31,8 pmol/L) et d'une Cac avant dialyse la plus récente ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L).
Des recommandations supplémentaires concernant la prise en charge des patients présentant de faibles taux de calcium sont fournies dans le tableau ci-dessous.
Parsabiv peut être utilisé dans le cadre d'un traitement incluant des chélateurs du phosphate et/ou des stérols de la vitamine D, selon les besoins (voir rubrique 5.1).
<i>Adaptations posologiques en fonction du taux de calcium sérique </i>
La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine suivant l'instauration du traitement par Parsabiv ou suivant chaque adaptation posologique. Une fois la phase d'entretien établie pour un patient, la calcémie corrigée doit être mesurée toutes les 4 semaines environ. Lors des études, la calcémie totale a été mesurée à l'aide d'automates Modular Roche. La limite inférieure des valeurs normales pour la calcémie corrigée était de 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Les autres tests de laboratoire peuvent présenter des valeurs seuils différentes pour la limite inférieure des valeurs normales.
En cas de diminution cliniquement significative de la calcémie corrigée en dessous de la limite inférieure des valeurs normales et/ou d'apparition de symptômes d'hypocalcémie, la prise en charge suivante est recommandée :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Valeur de la calcémie corrigée </b><br/><b>ou symptômes cliniques </b><br/><b>d'hypocalcémie* :</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Recommandations</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) et <br/>≥ 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"> Selon l'état clinique : <br/>- instaurer l'administration ou augmenter la dose de <br/>suppléments de calcium, de chélateurs du phosphate <br/>à base de calcium et/ou de stérols de la vitamine D. <br/>- augmenter la concentration en calcium du dialysat. <br/>- envisager une réduction de la dose de Parsabiv.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Valeur de la calcémie corrigée </b><br/><b>ou symptômes cliniques </b><br/><b>d'hypocalcémie* :</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Recommandations</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) ou <br/>symptômes d'hypocalcémie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"> Interrompre le traitement par Parsabiv jusqu'à l'obtention <br/>d'une calcémie corrigée ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) et la <br/>résolution des symptômes d'hypocalcémie (s'ils étaient <br/>présents). <br/> Selon l'état clinique : <br/>- instaurer l'administration ou augmenter la dose de <br/>suppléments de calcium, de chélateurs du phosphate <br/>à base de calcium et/ou de stérols de la vitamine D. <br/>- augmenter la concentration en calcium du dialysat. <br/> Reprendre le traitement par Parsabiv à une dose inférieure <br/>de 5 mg par rapport à la dernière dose administrée. Si la <br/>dernière dose administrée au patient était de 2,5 mg ou <br/>5 mg, le traitement peut être repris à la dose de 2,5 mg <br/>après l'obtention d'une calcémie corrigée ≥ 8,3 mg/dL <br/>(2,08 mmol/L) et la résolution des symptômes <br/>d'hypocalcémie (s'ils étaient présents).</td> </tr> </table>*Calcium total mesuré à l'aide d'un automate Modular Roche. En cas de taux d'albumine < 4 g/dL : Cac (mg/dL) = Ca total (mg/dL) + (4 – albumine [g/dL])*0,8.
<i>Relais de cinacalcet par l'ételcalcétide </i>
Le traitement par ételcalcétide ne doit être instauré chez les patients qu'après un délai de 7 jours à compter de la dernière dose de cinacalcet et si la calcémie corrigée est égale ou supérieure à la limite inférieure des valeurs normales (voir rubrique 5.1).
<i>Doses non administrées </i>
Si une séance d'hémodialyse programmée à intervalles réguliers n'a pas lieu, la dose non reçue par le patient ne doit pas être administrée. Parsabiv doit être administré lors de la séance d'hémodialyse suivante à la dose habituellement utilisée. Si l'administration des doses n'a pas lieu pendant plus de 2 semaines, Parsabiv doit être administré à la dose de 5 mg (ou de 2,5 mg s'il s'agissait de la dernière dose administrée au patient), puis ajusté jusqu'à l'obtention du taux de PTH souhaité.
<i>Population particulière </i>
<i><u>Sujets âgés </u></i>
Les recommandations posologiques chez les sujets âgés sont identiques à celles chez l'adulte.
<i><u>Population pédiatrique </u></i>
La sécurité et l'efficacité d'ételcalcétide chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Parsabiv est administré dans la ligne veineuse du circuit de dialyse en fin de séance d'hémodialyse pendant la phase de restitution ou par voie intraveineuse après la phase de restitution. En cas d'administration pendant la phase de restitution, au moins 150 mL de solution de restitution doivent être administrés après l'injection. Si la phase de restitution est terminée et que Parsabiv n'a pas été administré, l'administration peut être effectuée par voie intraveineuse et suivie d'un rinçage avec au moins 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
Parsabiv ne doit pas être dilué.
Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement afin de s'assurer de l'absence de particules et de coloration anormale avant administration.
Source : EMA
Contre-indications
Hypocalcémie
calcémie corrigée inférieure à la limite des valeurs normales
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'ételcalcétide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Parsabiv pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'ételcalcétide est présent dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez les rats ont montré une excrétion de l'ételcalcétide dans le lait (voir rubrique 5.3).
Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Parsabiv doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de l'ételcalcétide sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. L'ételcalcétide, peptide de synthèse, est un agent calcimimétique qui induit une diminution de la sécrétion de PTH en se liant au récepteur sensible au
calcium et en l'activant. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium et de phosphate.
Effets pharmacodynamiques
Suivant une administration unique par voie intraveineuse d'un bolus de 5 mg d'ételcalcétide, le taux de PTH a diminué rapidement dans les 30 minutes et a été réduit au maximum pendant 1 heure avant de revenir à la valeur initiale. L'ampleur et la durée de la diminution du taux de PTH ont augmenté avec l'augmentation de la dose. La réduction du taux de PTH était corrélée à la concentration plasmatique d'ételcalcétide chez les patients hémodialysés. L'effet de diminution du taux de PTH a été maintenu sur une période de 6 mois de traitement lorsque l'ételcalcétide était administré par bolus intraveineux 3 fois par semaine.
Efficacité et sécurité cliniques
Études contrôlées contre placebo
Deux études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 6 mois ont été menées chez des patients IRC hémodialysés 3 fois par semaine atteints d'HPTS (n = 1 023). La dose initiale de Parsabiv ou de placebo était de 5 mg 3 fois par semaine en fin d'hémodialyse, puis la dose était ajustée toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 17 et jusqu'à une dose maximale de 15 mg 3 fois par semaine afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤ 300 pg/mL. La valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de Parsabiv au cours de la période d'évaluation de l'efficacité (PEE) a été de 20,4 mg (6,8 mg par administration). Les patients présentant un taux de PTH plus bas au recrutement ont habituellement nécessité des doses plus faibles (valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de 15,0 mg, 21,4 mg et 27,1 mg respectivement chez les patients avec un taux de PTH au recrutement < 600 pg/mL, 600 à ≤ 1 000 pg/mL et > 1 000 pg/mL). Les patients ont été maintenus à une concentration en calcium du dialysat ≥ 2,25 meq/L.
Dans chacune des deux études, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant, au cours de la PEE (PEE, période définie comme les semaines 20 à 27 incluses), une diminution du taux de PTH > 30 % par rapport aux valeurs initiales. Les critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients avec un taux moyen de PTH ≤ 300 pg/mL au cours de la PEE, ainsi que la variation en pourcentage des valeurs initiales du taux de PTH, de la Cac, du phosphate et du produit phosphocalcique (Ca × P) au cours de la PEE.
Les caractéristiques démographiques et initiales étaient similaires entre les deux groupes de chaque étude. L'âge moyen des patients inclus dans les deux études consolidées était de 58,2 ans (intervalle : 21 à 93 ans). Les concentrations initiales moyennes (ET) de PTH dans les 2 études consolidées étaient respectivement de 846,9 (21,8) pg/mL et de 835,9 (21,0) pg/mL dans les groupes Parsabiv et placebo, avec un taux de PTH initial > 1 000 pg/mL chez environ 21 % des sujets recrutés dans les deux études consolidées. La durée moyenne de l'hémodialyse avant inclusion était de 5,4 ans et 68 % des patients recevaient des stérols de la vitamine D à l'inclusion, avec 83 % recevant des chélateurs du phosphate.
Les deux études ont démontré que Parsabiv diminuait le taux de PTH tout en abaissant le taux de calcium, le taux de phosphate et le Ca × P. Les résultats obtenus pour l'ensemble des critères d'évaluation principaux et secondaires ont été statistiquement significatifs et les résultats ont été cohérents dans les deux études comme le montre le tableau 2.
Tableau 2. Effets de Parsabiv sur le taux de PTH, la calcémie corrigée, le taux de phosphate et le Ca × P dans les études contrôlées contre placebo d'une durée de 6 mois
| Étude 1 | Étude 2 | |||
| Parsabiv (N = 254) |
Placebo (N = 254) |
Parsabiv (N = 255) |
Placebo (N = 260) |
|
| PTH Patients avec diminution > 30 % du taux de PTH au cours de la PEE, n (%) Patients avec un taux de PTH ≤ 300 pg/mL au cours de la PEE, n (%) Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET) |
188 (74,0)a 126 (49,6)a -55,11 (1,94)a |
21 (8,3) 13 (5,1) 13,00 (2,81) |
192 (75,3)a 136 (53,3)a -57,39 (1,91)a |
25 (9,6) 12 (4,6) 13,72 (2,50) |
| Calcémie corrigée Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET) |
-7,29 (0,53)a | 1,18 (0,29) | -6,69 (0,55)a | 0,58 (0,29) |
| Phosphate Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET) |
-7,71 (2,16)b | -1,31 (1,42) | -9,63 (1,61)a | -1,60 (1,42) |
| Ca × P Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET) |
-14,34 (2,06)a | -0,19 (1,44) | -15,84 (1,57)a | -1,06 (1,42) |
a p < 0,001 versus placebo
b p = 0,003 versus placebo
Parsabiv a diminué le taux de PTH indépendamment du taux de PTH initial, de la durée de la dialyse et du fait que les patients recevaient ou non auparavant des stérols de la vitamine D. Les patients avec un taux de PTH plus bas au recrutement étaient plus susceptibles d'atteindre un taux de PTH
≤ 300 pg/mL au cours de la PEE.
Parsabiv a été associé à des diminutions des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalines spécifiques de l'os et télopeptide C-terminal du collagène de type I) et du facteur 23 de croissance des fibroblastes (critères exploratoires) à la fin de l'étude (semaine 27) par rapport au placebo.
Étude contrôlée contre comparateur actif
Une étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, d'une durée de 6 mois, comparant l'efficacité et la sécurité de Parsabiv avec celles du cinacalcet a été menée chez 683 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Le schéma posologique de Parsabiv était similaire à celui des études contrôlées contre placebo (dose initiale de 5 mg ajustée toutes les 4 semaines par paliers de 2,5 mg à 5 mg jusqu'à un maximum de 15 mg 3 fois par semaine). Le cinacalcet a été administré à la dose initiale de 30 mg par jour, puis ajusté toutes les 4 semaines par paliers de 30 mg ou de 60 mg pour la dernière augmentation posologique jusqu'à une dose maximale de 180 mg par jour conformément aux informations de prescription du cinacalcet. Au cours de la PEE, la valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne était de 15,0 mg (5,0 mg par administration) pour Parsabiv et de 360,0 mg (51,4 mg par administration) pour le cinacalcet. Le critère d'évaluation principal était la non-infériorité de la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE (semaines 20 à 27), une diminution du taux moyen de PTH > 30 % par rapport aux valeurs initiales. Les principaux critères d'évaluation secondaires, testés en analyse séquentielle de supériorité, étaient la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE, une diminution du taux moyen de PTH > 50 % et > 30 % par rapport aux valeurs initiales et le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines. Les concentrations moyennes (ET) initiales de PTH étaient respectivement de
1 092,12 (33,8) et 1 138,71 (38,2) pg/mL dans les groupes Parsabiv et cinacalcet. Les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques initiales étaient similaires à celles des études contrôlées contre placebo.
Parsabiv a été non inférieur au cinacalcet pour le critère d'évaluation principal et supérieur au cinacalcet pour les critères d'évaluation secondaires de la proportion de patients obtenant une diminution > 30 % du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (68,2 % Parsabiv versus 57,7 % cinacalcet ; p = 0,004) et de la proportion de patients obtenant une diminution > 50 % du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (52,4 % Parsabiv versus 40,2 % cinacalcet ; p = 0,001). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes concernant le critère secondaire évaluant le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines.
Étude de changement de traitement
Les résultats d'une étude évaluant les variations des taux de calcémie corrigée lors du passage d'un traitement par cinacalcet à un traitement par Parsabiv ont montré que le traitement par Parsabiv, à la dose initiale de 5 mg, peut être instauré en toute sécurité 7 jours après l'arrêt du cinacalcet, sous réserve d'une calcémie corrigée ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L).
Étude d'extension en ouvert
Une étude d'extension, à bras unique, de 52 semaines, des études contrôlées contre placebo et de changement de traitement décrites ci-dessus, a été menée afin de déterminer la sécurité et l'efficacité à long terme de Parsabiv chez 891 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Tous les patients ont reçu Parsabiv à la dose initiale de 5 mg 3 fois par semaine. La dose de Parsabiv pouvait être ajustée aux semaines 5, 9, 17, 25, 33, 41 et 49 jusqu'à une dose maximale de 15 mg afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤ 300 pg/mL tout en maintenant les concentrations de Cac.
A la fin des 52 semaines, aucune nouvelle donnée de sécurité n'a été observée et le maintien de l'efficacité de Parsabiv a été mis en évidence par une diminution du taux de PTH avant dialyse > 30 % par rapport à la valeur initiale chez 2/3 des patients. De plus, Parsabiv a diminué le taux de PTH avant dialyse à un taux ≤ 300 pg/mL chez plus de 50 % des patients et a diminué le taux moyen de PTH, Cac, Cac × P et phosphate par rapport aux valeurs initiales.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Parsabiv dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hyperparathyroïdie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
contracture musculaire
diarrhée
diminution du calcium sanguin
nausée
vomissement
Source : ANSM
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