Érythromycine 4 % (40 mg/g) + trétinoïne 0,025 % (0,25 mg/g) gel

Les taux de passage percutané de la trétinoïne ou acide rétinoïque, au sein de préparations pour usage local, bien que variables (forme galénique, localisation, surface traitée, durée du traitement...) restent faibles aux doses thérapeutiques. L'acide rétinoïque est rapidement métabolisé (48 h).

· Érythromycine :

Dans les études de toxicité subaiguë, subchronique et chronique avec administration d'érythromycine dans l'alimentation des souris et des rats, des granulomes dans le foie et, à faible incidence dans la rate, et une hyperplasie de cellules réticulaires de la moelle osseuse ont été observés à des doses élevées chez le rat. Une hyperplasie lymphoïde dans la vessie a été observée chez les souris femelles à une incidence légèrement plus forte à des doses élevées.

L'érythromycine n'a pas de potentiel génotoxique dans les tests in vitro. Dans les études de cancérogénèse à long terme effectuées avec administration d'érythromycine dans l'alimentation des rats et des souris, aucune preuve d'activité cancérogène n'a été observée.

Aucun effet apparent n'a été observé sur la fertilité des mâles ou des femelles chez les rats recevant l'érythromycine (base) à des niveaux allant jusqu'à 0,25 % du régime alimentaire, avant et pendant l'accouplement, pendant la gestation et jusqu'au sevrage de deux portées successives. De plus, l'érythromycine n'était pas tératogène chez le rat et la souris et n'a causé que des effets néfastes minimes sur le développement embryo-fœtal comme la diminution légère du poids du fœtus à des doses très élevées.

L'érythromycine est généralement bien tolérée lors d'une application locale sur la peau. L'érythromycine n'est pas photosensibilisante et la puissance de sensibilisation par contact est très faible.

· Trétinoïne :

Dans les études de toxicité à doses répétées réalisées principalement par voie orale et dans quelques cas par voie parentérale ou dermique chez des souris et des rats, mais aussi dans quelques études chez les lapins et les chiens, la trétinoïne a exercé une toxicité marquée à des doses élevées provoquant principalement des fractures des os longs comme signe d'une minéralisation osseuse perturbée et une atrophie des testicules avec altération de la spermatogenèse. L'administration dermique d'environ 0,5 mg/kg de poids corporel chez les rats et les lapins en tant que formulation à 1 % n'a pas provoqué de signes systémiques de toxicité, mais a induit un érythème local transitoire.

La trétinoïne n'était pas mutagène dans le test d'Ames chez des bactéries in vitro, mais a induit des échanges de chromatides sœurs au sein des fibroblastes humains in vitro. L'étude de photo-carcinogénicité spécifique a montré une augmentation des tumeurs cutanées causées par la lumière ultraviolette lors du traitement par la trétinoïne.

Aucun effet de la trétinoïne n'a été signalé sur la fertilité des femelles, mais des doses toxiques ont entraîné une altération de la spermatogenèse chez les mâles. La trétinoïne s'est montrée hautement embryotoxique et tératogène chez les souris, les rats, les lapins et les singes, induisant une forte incidence de fentes palatines et d'autres malformations. La DSENO (NOAEL) lors d'une administration orale a été déterminée à raison de 0,5 à 1,0 mg/kg de poids corporel chez le rat, et la DSENO lors d'une administration sous-cutanée a été déterminée à 1,0 mg/kg de poids corporel chez le lapin. Dans les études portant sur les effets sur le développement embryo-fœtal lors d'application cutanée, bien qu'aucun niveau systémique de trétinoïne après application locale n'ait été détecté chez le rat, des malformations squelettiques ou cardiaques ont été décrites. Ces anomalies sont cohérentes avec les effets des rétinoïdes et se produisent à 16 fois la dose clinique recommandée en supposant une absorption à 100 % en se basant comparativement à la surface corporelle. Dans une étude de toxicité péri- et postnatale chez des rats, la trétinoïne a exercé des effets toxiques à des doses supérieures à 2 mg/kg de poids corporel lors d'administration orale.

L'application locale de la trétinoïne sur la peau peut provoquer une irritation cutanée réversible avec érythème, œdème, prolifération épithéliale, acanthose, hyperkératose et exfoliation de la couche superficielle.

Combinaison de l'érythromycine et de la trétinoïne :

Dans l'essai de maximisation réalisé sur des cobayes, la préparation combinée n'a entraîné aucune hypersensibilité cutanée, bien que certains cas de sensibilisation et d'intolérance locale aient été rapportés lors de l'utilisation de cette combinaison.