Éribuline (mésilate) 0,44 mg/ml solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX41
L'éribuline mésilate est un inhibiteur de la dynamique des microtubules appartenant à la classe des agents antinéoplasiques de type halichondrine. L'éribuline mésilate est un analogue de synthèse à structure simplifiée de l'halichondrine B, une substance isolée de l'éponge marine Halichondria
okadai.
L'éribuline inhibe la phase de croissance des microtubules sans altérer la phase de raccourcissement et piège la tubuline dans des agrégats non productifs. L'éribuline exerce ses effets par un mécanisme antimitotique au niveau de la tubuline, ce qui entraîne le blocage de la phase G₂/M du cycle cellulaire, une perturbation des fuseaux mitotiques et finalement la mort cellulaire par apoptose après un blocage mitotique prolongé et irréversible.
Efficacité clinique
Cancer du sein
L'efficacité de HALAVEN dans le cancer du sein est confirmée principalement par deux études de phase III comparatives et randomisées.
Les 762 patientes de l'étude pivot de phase III EMBRACE (étude 305) présentaient un cancer du sein avec récidive locale ou métastatique et avaient reçu au préalable au moins deux et au maximum cinq protocoles de chimiothérapie comprenant une anthracycline et un taxane (sauf en cas de contre-indication). La maladie des patientes devait avoir progressé dans les 6 mois ayant suivi leur dernier protocole de chimiothérapie. Le statut HER2 des patientes était : positif pour 16,1 %, négatif pour 74,2 % et indéterminé pour 9,7 %, tandis que 18,9 % des patientes présentaient un cancer triple négatif. Les patientes ont été randomisées dans les proportions 2/1 pour recevoir soit HALAVEN, soit un traitement choisi par le médecin (TCM), consistant en une chimiothérapie dans 97 % des cas (26 % vinorelbine, 18 % gemcitabine, 18 % capécitabine, 16 % taxane, 9 % anthracycline, 10 % autre chimiothérapie) ou en une hormonothérapie dans 3 % des cas.
L'étude a atteint le critère de jugement principal avec un résultat de survie globale (SG) meilleur dans le groupe éribuline que dans le groupe TCM (différence statistiquement significative) à 55 % des événements.
Ce résultat a été confirmé par une analyse de survie globale actualisée, menée à 77 % des événements.
Étude 305 - Analyse de survie globale actualisée (population ITT)
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
TEMPS (mois)
NOMBRE DE PATIENTES À RISQUE
HALAVEN 508 406 274 142 54 11 0
TCM 254 178 106 61 26 5 0
Selon l'évaluation indépendante, la survie sans progression (SSP) médiane était de 3,7 mois dans le groupe éribuline versus 2,2 mois dans le groupe TCM (HR 0,865, IC à 95 % : 0,714 - 1,048,
P = 0,137). Chez les patientes avec une réponse évaluable, le taux de réponse objective selon les critères RECIST était de 12,2 % (IC à 95 % : 9,4 % - 15,5 %) selon l'évaluation indépendante pour le groupe éribuline versus 4,7 % (IC à 95 % : 2,3 % - 8,4 %) pour le groupe TCM.
L'effet positif sur la survie globale (SG) a été observé dans les groupes de patientes réfractaires et non réfractaires aux taxanes. Dans l'actualisation de l'SG, le HR de l'éribuline versus TCM était de 0,90 (IC à 95 % : 0,71 - 1,14) en faveur de l'éribuline pour les patientes réfractaires aux taxanes et de 0,73 (IC à 95 % : 0,56 - 0,96) pour les patientes non réfractaires aux taxanes.
L'effet positif sur la SG a été observé à la fois chez les patientes n'ayant jamais reçu de capécitabine et chez celles qui avaient déjà été traitées. L'analyse actualisée de la SG a montré un bénéfice sur la survie pour le groupe éribuline par rapport au groupe TCM aussi bien chez les patientes ayant été traitées au préalable par la capécitabine avec un HR de 0,787 (IC à 95 % : 0,645 - 0,961) que pour les patientes n'ayant jamais reçu de capécitabine avec un HR correspondant de 0,865 (IC à 95 % : 0,606 -
1,233).
La seconde étude de phase III en lignes plus précoces de traitement du cancer du sein métastatique, l'étude 301, était une étude randomisée en ouvert menée chez des patientes (n = 1 102) présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique afin d'évaluer l'efficacité de HALAVEN en monothérapie par rapport à la capécitabine en monothérapie en termes de survie globale et de survie sans progression, les critères co-principaux. Les patientes avaient reçu préalablement jusqu'à trois protocoles de chimiothérapie comportant une anthracycline et un taxane, et deux au maximum en cas de maladie avancée, les pourcentages de patientes ayant reçu 0, 1 ou 2 chimiothérapies antérieures pour un cancer du sein métastatique étant respectivement de 20,0 %, 52,0 % et 27,2 %. Le statut HER2 des patientes était : positif pour 15,3 %, négatif pour 68,5 % et indéterminé pour 16,2 %, tandis que 25,8 % des patientes présentaient un cancer triple négatif.
Paramètre d'efficacité HALAVEN TCM
(n = 508) (n = 254)
Survie globale
Nombre d'événements 386 203
Médiane (mois) 13,2 10,5
Rapport de risque (IC à 95 %)^a 0,805 (0,677, 0,958)
Valeur P nominale 0,014^b
(^log-rank) _a Risques proportionnels de Cox
^b Stratifiée en fonction de la région géographique, du statut HER2/neu et d'un traitement antérieur par la capécitabine.
Traitement choisi
par le médecin
(TCM)
HALAVEN
Étude 301 – Survie globale (population ITT)
1,0
0,9
0,8
07
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
TEMPS (mois)
NOMBRE DE PATIENTES À RISQUE
HALAVEN 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 0
Capécitabine 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1 0
Selon l'évaluation indépendante, la survie sans progression était comparable entre les groupes traités par l'éribuline et la capécitabine, avec des médianes de 4,1 mois versus 4,2 mois respectivement (HR 1,08 ; [IC à 95 % : 0,932 - 1,250]). Selon l'évaluation indépendante, le taux de réponse objective était également comparable entre l'éribuline et la capécitabine : 11,0 % (IC à 95 % : 8,5 - 13,9) dans le groupe éribuline et 11,5 % (IC à 95 % : 8,9 - 14,5) dans le groupe capécitabine.
La survie globale chez les patientes ayant le statut HER2 négatif ou HER2 positif des groupes éribuline et comparateur des études 305 et 301 est présentée ci-dessous :

Paramètre d'efficacité	Étude 305 – Survie globale actualisée – Population ITT
	HER2 négatif		HER2 positif
	HALAVEN (n = 373)	TCM (n = 192)	HALAVEN (n = 83)	TCM (n = 40)
Nombre d'événements	285	151	66	37
Médiane (mois)	13,4	10,5	11,8	8,9
Rapport de risque (IC à 95 %)	0,849 (0,695 - 1,036)		0,594 (0,389 - 0,907)
Valeur P (log-rank)	0,106		0,015
Paramètre d'efficacité	Étude 301 – Survie globale – Population ITT
	HER2 négatif		HER2 positif
	HALAVEN (n = 375)	Capécitabine (n = 380)	HALAVEN (n = 86)	Capécitabine (n = 83)
Nombre d'événements	296	316	73	73
Médiane (mois)	15,9	13,5	14,3	17,1
Rapport de risque (IC à 95 %)	0,838 (0,715 - 0,983)		0,965 (0,688 - 1,355)
Valeur P (log-rank)	0,030		0,837

Remarque : aucun traitement anti-HER2 concomitant n'a été administré dans les études 305 et 301.
Capécitabine
_HALAVEN HALAVEN Capécitabine
Paramètre d'efficacité SG dans la population ITT
(n = 554) (n = 548)
Nombre d'événements 446 459
Médiane (mois) 15,9 14,5
Rapport de risque (IC à 95 %)^a 0,879 (0,770, 1,003)
Valeur P (log-rank) 0.,056^b
aRisques proportionnels de Cox
^b Stratifiée en fonction de la région géographique et
du statut HER2/neu
Liposarcome
L'efficacité de l'éribuline dans le traitement du liposarcome est confirmée par l'étude pivot de
phase III menée dans les sarcomes (étude 309). Les patients de cette étude (n = 452) présentaient un
sarcome des tissus mous localement récidivant non résécable et/ou métastatique de l'un des deux sous-types, léiomyosarcome ou liposarcome. Les patients avaient reçu antérieurement au moins deux protocoles de chimiothérapie dont l'un devait avoir comporté une anthracycline (sauf en cas de contre-indication).
La maladie des patients devait avoir progressé dans les 6 mois suivant leur dernier protocole de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1 pour recevoir l'éribuline
1,23 mg/m² les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours ou la dacarbazine 850 mg/m², 1 000 mg/m² ou
1 200 mg/m² (dose déterminée par l'investigateur avant la randomisation) tous les 21 jours.
Dans l'étude 309, il a été observé une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le groupe éribuline par rapport au groupe comparateur. Celle-ci s'est traduite par un allongement de 2 mois de la SG médiane (13,5 mois chez les patients traités par l'éribuline versus 11,5 mois chez les patients traités par la dacarbazine). Il n'a pas été observé de différence significative en termes de survie sans progression ou de taux de réponse globale entre les groupes de traitement dans la population totale.
Selon les analyses en sous-groupes prédéfinies de la SG et de la SSP, les effets du traitement par l'éribuline étaient limités aux patients présentant un liposarcome (dédifférencié : 45 %, myxoïde/à cellules rondes : 37 % et pléomorphe : 18 % dans l'étude 309). Il n'a pas été observé de différence en termes d'efficacité entre l'éribuline et la dacarbazine chez les patients présentant un léiomyosarcome avancé ou métastatique.

	Étude 309 Sous-groupe liposarcome		Étude 309 Sous-groupe léiomyosarcome		Étude 309 Population ITT
	HALAVEN (n = 71)	Dacarbazine (n = 72)	HALAVEN (n = 157)	Dacarbazine (n = 152)	HALAVEN (n = 228)	Dacarbazine (n = 224)
Survie globale
Nombre d'événements	52	63	124	118	176	181
Médiane (mois)	15,6	8,4	12,7	13,0	13,5	11,5
Rapport de risque (IC à 95 %)	0,511 (0,346 - 0,753)		0,927 (0,714 - 1,203)		0,768 (0,618 - 0,954)
Valeur P nominale	0,0006		0,5730		0,0169
Survie sans progression
Nombre d'événements	57	59	140	129	197	188
Médiane (mois)	2,9	1,7	2,2	2,6	2,6	2,6
Rapport de risque (IC à 95 %)	0,521 (0,346 - 0,784)		1,072 (0,835 - 1,375)		0,877 (0,710 - 1,085)
Valeur P nominale	0,0015		0,5848		0,2287

Étude 309 – Survie globale dans le sous-groupe liposarcome
HALAVEN
Dacarbazine
Temps (mois)
NOMBRE DE PATIENTS À RISQUE
HALAVEN 71 63 51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 0
Dacarbazine 72 59 42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0 0
Étude 309 – Survie sans progression dans le sous-groupe liposarcome
HALAVEN
Dacarbazine
Temps (mois)
NOMBRE DE PATIENTS À RISQUE
HALAVEN 71 28 17 12 9 3 1 0
Dacarbazine 72 15 5 2 1 0 0 0
Population pédiatrique
Cancer du sein
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Halaven dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Sarcome des tissus mous
L'efficacité de l'éribuline a été évaluée, mais n'a pas été établie, dans trois études en ouvert :
L'étude 113 était une étude en ouvert, multicentrique de phase 1 de détermination de la dose qui visait à évaluer l'éribuline chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides et des lymphomes réfractaires ou récidivants, mais excluant les tumeurs du SNC. Un total de 22 patients pédiatriques (âgés de 3 à 17 ans) a été inclus et traité. Les patients ont reçu de l'éribuline par voie intraveineuse à J1 et J8 d'un cycle de 21 jours à trois niveaux de dose (0,97, 1,23 et 1,58 mg/m²). La dose maximale tolérée (DMT)/dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) d'éribuline a été établie à 1,23 mg/m² à J1 et J8 d'un cycle de 21 jours.
L'étude 223 était une étude en ouvert, multicentrique de phase 2 qui visait à évaluer le profil de sécurité et l'activité préliminaire de l'éribuline chez des patients pédiatriques présentant un rhabdomyosarcome (RMS) réfractaire ou récidivant, un sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome (STMNR) ou un sarcome d'Ewing (SEW). 21 patients pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans) ont été inclus et traités avec de l'éribuline à une dose de 1,23 mg/m² par voie intraveineuse à J1 et J8 d'un cycle de 21 jours (soit la DRP2 de l'étude 113). Aucun patient n'a présenté une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC) confirmée.
L'étude 213 était une étude en ouvert, multicentrique de phase 1/2 qui visait à évaluer le profil de sécurité et l'efficacité de l'éribuline en association avec le chlorhydrate d'irinotécan chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides et des lymphomes réfractaires/en rechute, mais excluant les tumeurs du SNC (phase 1). Cette étude visait également à évaluer l'efficacité du traitement en association chez des patients pédiatriques présentant un RMS, un STMNR et un SEW (phase 2). Un total de 40 patients pédiatriques a été inclus et traité dans cette étude. Au cours de la phase 1,
13 patients pédiatriques (âgés de 4 à 17 ans) ont été inclus et traités ; la DRP2 a été établie à
1,23 mg/m² à J1 et J8 avec 40 mg/m² de chlorhydrate d'irinotécan de J1 à J5 d'un cycle de 21 jours. Au cours de la phase 2, 27 patients pédiatriques (âgés de 4 à 17 ans) ont été inclus et traités à la DRP2. Trois patients ont présenté une RP confirmée (1 patient dans chaque cohorte histologique RMS, STMNR et SEW). Le taux de réponse objective (TRO) était de 11,1 %.
Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé dans les trois études pédiatriques (voir
rubrique 4.8) ; cependant, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive n'a pu être établie.