Éplérénone 25 mg comprimé

pill

Informations générales

  • Substance

    éplérénone

  • Forme galénique

    Comprimé pelliculé

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Posologie

Pour un ajustement individuel de la posologie, il est possible d'utiliser des dosages à 25 mg et 50 mg. La posologie maximale est de 50 mg par jour.

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde :

La posologie d'entretien d'éplérénone recommandée est de 50 mg en une prise par jour. Le traitement doit être débuté à la dose de 25 mg une fois par jour, avec une augmentation de posologie jusqu'à la dose cible quotidienne de 50 mg une fois par jour, de préférence en quatre semaines, en tenant compte des taux sériques de potassium (voir tableau 1). Le traitement par l'éplérénone doit normalement être débuté entre 3 et 14 jours après l'infarctus du myocarde sévère.

Pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique au stade II selon la classification NYHA :

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique de classe II NYHA, le traitement doit être initié à une dose de 25 mg une fois par jour et pourra être augmenté jusqu'à la dose de 50 mg/jour, de préférence dans les 4 semaines, après avoir vérifié la kaliémie (voir Tableau 1 et rubrique 4.4).

Un traitement par éplérénone ne doit pas être débuté chez des patients présentant une kaliémie > 5,0 mmol/L (voir rubrique 4.3).

La kaliémie doit être mesurée avant l'initiation du traitement par éplérénone, pendant la première semaine, puis un mois après le début du traitement ou l'ajustement de posologie. Par la suite, la kaliémie devra être évaluée périodiquement comme nécessaire.

Après le début du traitement, la posologie doit être ajustée en fonction de la kaliémie comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 : Ajustements posologiques après le début du traitement

<table> <tbody><tr> <td> Kaliémie (mmol/L) </td> <td> Action </td> <td> Ajustement de posologie </td> </tr> <tr> <td> &lt; 5,0 </td> <td> Augmentation </td> <td> 25 mg tous les 2 jours à 25 mg une fois par jour 25 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour </td> </tr> <tr> <td> 5,0 - 5,4 </td> <td> Maintien </td> <td> Pas d'ajustement de posologie </td> </tr> <tr> <td> 5,5 - 5,9 </td> <td> Diminution </td> <td> 50 mg une fois par jour à 25 mg une fois par jour 25 mg une fois par jour à 25 mg tous les deux jours 25 mg tous les deux jours à interruption du traitement </td> </tr> <tr> <td> ³ 6,0 </td> <td> Interruption </td> <td> Sans objet </td> </tr> </tbody></table>

Après une interruption du traitement par éplérénone en raison d'une kaliémie ³ 6,0 mmol/L, le traitement pourra être repris à la posologie de 25 mg tous les deux jours dès que la kaliémie sera redescendue en dessous de 5,0 mmol/L.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'éplérénone chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2.

Personnes âgées

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les personnes âgées. En raison de la diminution de la fonction rénale liée à l'âge, le risque d'hyperkaliémie est augmenté dans cette population. Ce risque peut être également plus élevé quand il existe également une co-morbidité associée à une exposition systémique plus importante, en particulier dans l'insuffisance hépatique légère à modérée. Un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Un contrôle régulier de la kaliémie avec un ajustement des doses selon le tableau 1 est recommandé.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-60 mL/min) le traitement doit être initié à 25 mg tous les deux jours, avec ajustement de la dose en fonction de la kaliémie (voir tableau 1). Une surveillance régulière de la kaliémie est recommandée (voir rubrique 4.4).

Il n'y a pas de données chez les patients ayant une ClCr < 50 mL/min présentant une insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde. L'utilisation de l'éplérénone chez ces patients doit être effectuée avec prudence. Les doses supérieures à 25 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une ClCr < 50 mL/min.

L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'éplérénone n'est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d'une exposition systémique plus importante à l'éplérénone chez ces patients, un contrôle fréquent et régulier de la kaliémie est recommandé, en particulier chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant

En cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4, par exemple l'amiodarone, le diltiazem et le vérapamil, la posologie de 25 mg une fois par jour doit être utilisée. La posologie ne doit pas dépasser 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.5).

L'éplérénone peut être prise pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Hyperkaliémie > 5 mmol/l

  • Insuffisance hépatique sévère

  • Insuffisance rénale

Source : ANSM

interactions

Interactions

diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) <> autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).
Conduite à tenir
Contre-indiqué sauf s'il existe une hypokaliémie.
éplérénone <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’éplérénone par l'inhibiteur et de ses effets indésirables, notamment l’hyperkaliémie.
Conduite à tenir
-
diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) <> ciclosporine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Conduite à tenir
-
diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) <> potassium
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Pour une quantité de potassium > à 1 mmol/prise, hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).
Conduite à tenir
Sauf en cas d'hypokaliémie.
diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) <> tacrolimus
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Conduite à tenir
-
diurétiques <> acide acétylsalicylique
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>= 1g par prise et/ou >= 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) : Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.
Conduite à tenir
Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l’association.
diurétiques <> anti-inflammatoires non stéroïdiens
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.
Conduite à tenir
Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.
diurétiques <> produits de contraste iodés
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.
Conduite à tenir
Réhydratation avant administration du produit iodé.
diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) <> diurétiques hypokaliémiants
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique, d'hyperkaliémie.
Conduite à tenir
Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.
diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) <> lithium
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage en lithium, comme lors d’un régime désodé (diminution de l’excrétion urinaire du lithium).
Conduite à tenir
Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
éplérénone <> antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l’association.
éplérénone <> inhibiteurs de l'enzyme de conversion
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l’association.
antihypertenseurs sauf alpha-bloquants <> alphabloquants à visée urologique
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
Conduite à tenir
-
antihypertenseurs sauf alpha-bloquants <> antihypertenseurs alpha-bloquants
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Conduite à tenir
-
hyperkaliémiants <> autres hyperkaliémiants
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.
Conduite à tenir
-
hyponatrémiants <> autres médicaments hyponatrémiants
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration du risque d’hyponatrémie.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
médicaments abaissant la pression artérielle <> médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.
Conduite à tenir
-

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes de l'utilisation de l'éplérénone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets indésirables directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la mise bas et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Il est cependant recommandé d'être prudent en cas de prescription d'éplérénone à des femmes enceintes.

Allaitement

Après administration orale, le passage de l'éplérénone dans le lait n'est pas connu. Cependant, les données précliniques montrent que l'éplérénone et/ou ses métabolites sont présents dans le lait de rate ; les rats nouveaux-nés exposés par cette voie se sont développés normalement. Les effets indésirables n'étant pas connus en cas d'allaitement, en fonction de l'importance du traitement pour la mère, il conviendra de décider d'interrompre soit l'allaitement ou soit le traitement.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée disponible relative à la fertilité.

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste de l'aldostérone, code ATC : C03DA04

Mécanisme d'action

L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants comparativement à sa fixation aux récepteurs glucocorticoïdes humains recombinants, aux récepteurs à la progestérone et aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation de l'aldostérone, hormone essentielle du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui est impliquée dans la régulation de la tension artérielle et la physiopathologie des maladies cardiovasculaires.

Effets pharmacodynamiques

L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénine plasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition du rétro-contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et du taux d'aldostérone circulant ne compensent pas les effets de l'éplérénone.

Dans des études de recherche de doses dans l'insuffisance cardiaque chronique (classification II-IV de la NYHA), l'ajout d'éplérénone au traitement standard a induit des augmentations dose-dépendantes attendues de l'aldostérone. De même, dans une sous-étude cardio-rénale de l'étude EPHESUS, le traitement par l'éplérénone a provoqué une augmentation significative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage du récepteur aux minéralocorticoïdes dans ces populations.

L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS. Il s'agit d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo, d'une durée de 3 ans, menée chez 6 632 sujets ayant eu un infarctus du myocarde (IM) aigu, présentant une dysfonction ventriculaire gauche (avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG ] ≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque. Dans les 3 à 14 jours (médiane : 7 jours) suivant l'infarctus du myocarde aigu, les sujets ont reçu de l'éplérénone ou un placebo en plus des traitements standards, à une dose initiale de 25 mg une fois par jour, avec augmentation de la posologie à la dose cible de 50 mg une fois par jour après quatre semaines si la kaliémie était inférieure à 5,0 mmol/L. Pendant l'étude, les sujets ont reçu un traitement standard comportant de l'acide acétylsalicylique (92 %), des IEC (90 %), des bêta-bloquants (83 %), des dérivés nitrés (72 %), des diurétiques de l'anse (66 %) ou des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (60 %).

Dans l'étude EPHESUS, les critères primaires étaient la mortalité toutes causes et un critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire ; 14,4% des sujets recevant l'éplérénone et 16,7% des sujets recevant le placebo sont décédés (toutes causes), alors que 26,7% des sujets recevant l'éplérénone et 30,0% recevant le placebo ont présenté le critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire. Ainsi, dans EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque de mortalité toutes causes de 15 % (RR 0,85 ; IC à 95 %, 0,75-0,96 ; p = 0,008) comparativement au placebo, essentiellement en réduisant la mortalité cardiovasculaire. Le risque de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire a été réduit de 13 % avec l'éplérénone (RR 0,87 ; IC à 95 %, 0,79-0,95 ; p=0,002). Les réductions du risque absolu sur les critères de mortalité toutes causes et de mortalité ou d'hospitalisation cardiovasculaire ont été de 2,3 % et 3,3 % respectivement. L'efficacité clinique a été démontrée essentiellement lorsque les sujets traités par éplérénone étaient âgés de moins de 75 ans. Les bénéfices du traitement chez les sujets de plus de 75 ans sont incertains. La classification fonctionnelle NYHA s'est améliorée ou est restée stable pour une proportion significativement plus élevée de sujets traités par éplérénone, comparativement au groupe placebo. L'incidence de l'hyperkaliémie était de 3,4% dans le groupe éplérénone contre 2,0% dans le groupe placebo (p < 0,001). L'incidence de l'hypokaliémie était de 0,5% dans le groupe éplérénone contre 1,5% dans le groupe placebo (p < 0,001).

Aucun effet dû à l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée QRS ou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normaux pour lesquels les modifications électrocardiographiques ont été évaluées pendant les études de pharmacocinétique.

Dans l'étude EMPHASIS-HF, l'effet sur les signes cliniques de l'addition de l'éplérénone à un traitement standard chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque systolique modérée (classe II de la classification NYHA) a été étudiée.

Les sujets inclus étaient âgés d'au moins 55 ans, avaient une FEVG ≤ 30% ou une FEVG ≤ 35% avec une durée du QRS > 130 msec, et ont été soit hospitalisés pour la survenue d'événements cardiovasculaires (CV) dans les 6 mois précédant l'inclusion soit ont présenté des taux plasmatiques de peptide natriurétique de type B (BNP) d'au moins 250 pg/mL ou des taux plasmatiques de NT-pro-BNP (N-Terminal pro-BNP) d'au moins 500 pg/mL chez les hommes (750 pg/mL chez les femmes). L'éplérénone a été initiée à la dose de 25 mg une fois par jour et augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par jour si la kaliémie était < 5,0 mmol/L. De même, si l'estimation du taux de filtration glomérulaire était de 30 à 49 mL/min/1.73 m, l'éplérénone était initiée à la dose de 25 mg tous les deux jours puis augmentée à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2737 sujets ont été randomisés (en double aveugle) pour recevoir soit de l'éplérénone soit un placebo en plus de leur traitement standard par des diurétiques (85%), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) (78%), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (19%), des bêta-bloquants (87%), des médicaments anti-thrombotiques (88%), des agents hypolipidémiants (63%) et des glucosides digitaliques (27%). La FEVG moyenne était d'environ 26% avec une durée moyenne du QRS d'environ 122 msec. La plupart des sujets (83,4%) avaient déjà été hospitalisés pour des événements cardiovasculaires dans les 6 mois précédant la randomisation, dont environ 50% d'entre eux pour insuffisance cardiaque. Environ 20% des sujets avaient des défibrillateurs implantables ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.

Le critère primaire d'évaluation défini par la survenue de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été atteint chez 249 (18,3%) sujets dans le groupe éplérénone et chez 356 (25,9%) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,63, IC à 95%, 0,54 à 0,74, p < 0,001). L'effet de l'éplérénone sur les résultats du critère principal était le même dans tous les sous-groupes pré-définis.

Le critère d'évaluation secondaire défini par la survenue de toutes les causes de mortalité a été atteint chez 171 (12,5%) sujets dans le groupe éplérénone et chez 213 (15,5%) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95%, 0.62 à 0.93, p = 0,008). Les décès d'origine cardiovasculaire ont été signalés chez 147 (10,8%) sujets dans le groupe éplérénone et 185 (13,5%) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95%, de 0,61 à 0.94, p = 0,01).

Au cours de l'étude, une hyperkaliémie (kaliémie > 5,5 mmol/L) a été rapportée chez 158 (11,8%) sujets dans le groupe éplérénone et 96 (7,2%) sujets dans le groupe placebo (p < 0,001). La survenue d'hypokaliémie, définie par une kaliémie < 4,0 mmol/L, était statistiquement plus faible avec l'éplérénone, comparativement au groupe placebo (38,9% pour l'éplérénone versus 48,4% pour le placebo, p < 0,0001).

Population pédiatrique

L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque.

Au cours d'une étude de 10 semaines portant sur des sujets pédiatriques atteints d'hypertension (âgés de 4 à 16 ans, n = 304), l'éplérénone, à des doses (de 25 à 100 mg par jour) assurant une exposition similaire à celle des adultes, n'a pas permis d'abaisser efficacement la tension artérielle. Dans cette étude et une étude de sécurité pédiatrique d'un an portant sur 149 sujets (âgés de 5 à 17 ans), le profil de sécurité était semblable à celui observé chez les adultes. L'éplérénone n'a pas été étudiée chez des sujets hypertendus de moins de 4 ans en raison du manque d'efficacité démontré par l'étude menée sur des sujets pédiatriques plus âgés (voir rubrique 4.2).

Les effets (à long terme) éventuels sur l'état hormonal des sujets pédiatriques n'ont pas été étudiés.

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • asthénie

  • augmentation de l'urémie

  • constipation

  • contraction musculaire involontaire

  • créatinémie augmentée

  • céphalée

  • diarrhée

  • dorsalgie

  • fibrillation auriculaire

  • hypercholestérolémie

  • hyperkaliémie

  • hypotension

  • insomnie

  • insuffisance rénale

  • insuffisance ventriculaire gauche

  • nausée

  • prurit

  • syncope

  • toux

  • vomissement

  • éruption cutanée

  • étourdissement

Source : ANSM

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Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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