Élexacaftor 100 mg + ivacaftor 75 mg + tezacaftor 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX32
Mécanisme d'action
L'ELX et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine F508del-CFTR afin d'augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. L'IVA potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.
L'effet combiné de l'ELX, du TEZ et de l'IVA est une augmentation de la quantité de protéines F508del-CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l'activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal. En ce qui concerne les mutations du gène CFTR autres que F508del sur le second allèle, on ne sait pas clairement si et dans quelle mesure l'association d'ELX, de TEZ et d'IVA augmente également la quantité de ces variants de la protéine CFTR à la surface cellulaire et potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le taux de chlorures dans la sueur
Dans l'étude 445-102 (ayant inclus des patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation prédictive de l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d'une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures et ne répondant pas aux autres modulateurs de la protéine CFTR (IVA et TEZ/IVA) in vitro, une diminution du taux de chlorures dans la sueur a été observée à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale et s'est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe placebo, était de -41,8 mmol/l (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3 ; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-103 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe TEZ/IVA associé à l'IVA était de -45,1 mmol/l (IC à 95 % : -50,1 ; -40,1 ; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-104 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA était de -22,3 mmol/l (IC à 95 % : -24,5 ; -20,2 ; P < 0,0001). La différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe contrôle (groupe IVA ou groupe TEZ/IVA associé à l'IVA) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1 ; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-106 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/l (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)^*. La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1).
* Les données de toutes les visites de suivi n'étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la
semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d'impact sur les données de la semaine 12.
Dans l'étude 445-116 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), une réduction du taux de chlorures dans la sueur a été observée jusqu'à la semaine 24 dans le groupe traité par IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA comparativement au placebo. La moyenne des moindres carrés de la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe placebo était
de -51,2 mmol/l (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1 ; p < 0,0001).
Effets cardiovasculaires
Effet sur l'intervalle QT
À des doses allant jusqu'à 2 fois la dose maximale recommandée d'ELX et jusqu'à 3 fois la dose maximale recommandée de TEZ et d'IVA, il n'a pas été observé d'allongement de
l'intervalle QT/QTc cliniquement significatif chez des volontaires sains.
Fréquence cardiaque
Dans l'étude 445-102, des diminutions moyennes de la fréquence cardiaque de 3,7 à 5,8 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (76 bpm) ont été observées chez les patients traités par
l'IVA/TEZ/ELX.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans six études de phase III. Les patients inclus dans ces études étaient homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation à fonction minimale (MF), d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR. Les études cliniques conduites avec l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA n'incluaient pas tous les génotypes hétérozygotes pour la mutation F508del.
L'étude 445-102 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines conduite chez des patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle et d'une mutation à fonction minimale sur le second allèle. Les patients atteints de mucoviscidose éligibles à cette étude devaient être porteurs soit de mutations de classe I prédictive de l'absence de synthèse de la protéine CFTR (incluant les mutations non-sens, les mutations d'un site d'épissage canonique et les petites (≤ 3 nucléotides) et plus importantes (> 3 nucléotides) mutations avec décalage du cadre de lecture par insertion/délétion) soit de mutations faux-sens entraînant la synthèse d'une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des chlorures et ne répondant pas à l'IVA ni au TEZ/IVA in vitro. Les allèles à fonction minimale les plus fréquents évalués dans l'étude étaient G542X, W1282X, R553X et R1162X ; 621+1G→T, 1717-1G→A et 1898+1G→A ; 3659delC et 394delTT; CFTRdele2,3 ; et N1303K, I507del, G85E, R347P et R560T. Au total, 403 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 26,2 ans) ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 61,4 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 32,3 % à 97,1 %).
L'étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 28,4 ans) ont reçu un traitement par le TEZ/IVA en association avec l'IVA pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir soit l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA soit le TEZ/IVA en association avec l'IVA pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur
initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion sous TEZ/IVA, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 35,0 % à 89,0 %).
L'étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Au total, 258 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 37,7 ans) ont reçu un traitement par l'IVA (F/Gating) ou par le TEZ/IVA en association avec l'IVA (F/RF) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de
4 semaines et sont ensuite entrés dans la période de traitement. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l'IVA pendant la période de pré-inclusion. Les patients ont ensuite été randomisés pour recevoir l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA ou pour poursuivre le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de pré-inclusion. Les patients avaient un VEMS compris entre 40 et 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion, était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 29,7 % à
113,5 %).
L'étude 445-106 était une étude en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale. Au total, 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l'inclusion : 9,3 ans) ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant moins de 30 kg lors de l'inclusion recevaient deux comprimés
d'IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d'IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l'inclusion recevaient deux comprimés
d'IVA/TEZ/ELX 75 mg/ 50 mg/100 mg le matin et un comprimé d'IVA 150 mg le soir. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et pesaient au moins 15 kg lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 88,8 %) (valeurs extrêmes : 39,0 % à 127,1 %).
L'étude 445-116 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l'inclusion :
9,2 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale. Au total, 121 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Les patients traités par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA pesant moins de 30 kg lors de l'inclusion recevaient deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d'IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l'inclusion recevaient deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX 75 mg/50 mg/100 mg le matin et un comprimé d'IVA 150 mg le soir. Lors de la sélection, les patients avaient un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique (valeur initiale moyenne du VEMS : 89,3 %) (valeurs extrêmes : 44,6 % à 121,8%), un ICP_2,5 ≥ 7,5 (valeur initiale moyenne de l'ICP_2,5 : 10,01 %) (valeurs extrêmes : 6,91 à 18,36) et pesaient au moins 15 kg.
Dans ces études, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l'exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
Dans les études 445-102, 445-103, 445-104 et 445-106, les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire, incluant, mais sans s'y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d'un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥ 3 × LSN ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN) étaient exclus des études. Les patients ayant participé aux études 445-102 et 445-103 étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de
192 semaines (étude 445-105).
Les patients ayant participé aux études 445-104, 445-106 et 445-116 étaient éligibles pour entrer dans des études d'extension en ouvert séparées.
Étude 445-102
Dans l'étude 445-102, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 % : 12,7 ; 15,8 ; P < 0,0001) (voir tableau 5). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le VEMS initial, le sexe et la région géographique.
Au total, 18 patients recevant l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA avaient un VEMS initial
< 40 % de la valeur théorique. La sécurité et l'efficacité dans ce sous-groupe concordaient avec celles observées dans la population totale. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 était de 18,4 % (IC à 95 % : 11,5 ; 25,3).
Voir le tableau 5 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.

Tableau 5 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-102)
Analyse	Statistique	Placebo N = 203	IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA N = 200
Critère principal
VEMS initial	Moyenne (ET)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (%)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -0,4 (0,5)	14,3 (12,7 ; 15,8) P < 0,0001 13,9 (0,6)
Principaux critères secondaires
Variation absolue du VEMS à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (%)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -0,2 (0,6)	13,7 (12,0 ; 15,3) P < 0,0001 13,5 (0,6)
Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale*	Nombre d'événements (taux d'événements annuel†) Rapport des taux (RR) (IC à 95 %) Valeur de P	113 (0,98) S/O S/O	41 (0,37) 0,37 (0,25 ; 0,55) P < 0,0001
Taux de chlorures dans la sueur initial (mmol/l)	Moyenne (ET)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (mmol/l)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES))	S/O S/O -0,4 (0,9)	-41,8 (-44,4 ; -39,3) P < 0,0001 -42,2 (0,9)
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (mmol/l)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 0,1 (1,0)	-41,2 (-44,0 ; -38,5) P < 0,0001 -41,2 (1,0)
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)	Moyenne (ET)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Tableau 5 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-102)
Analyse	Statistique	Placebo N = 203	IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA N = 200
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial (points)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -2,7 (1,0)	20,2 (17,5 ; 23,0) P < 0,0001 17,5 (1,0)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 4 par rapport au score initial (points)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -1,9 (1,1)	20,1 (16,9 ; 23,2) P < 0,0001 18,1 (1,1)
IMC initial (kg/m2)	Moyenne (ET)	21,31 (3,14)	21,49 (3,07)
Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (kg/m2)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 0,09 (0,07)	1,04 (0,85 ; 1,23) P < 0,0001 1,13 (0,07)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle. * Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l'antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d'au moins 4 des 12 signes/symptômes sino-pulmonaires prédéfinis. † Taux annuel d'événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an.

Étude 445-103
Dans l'étude 445-103, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par TEZ/IVA en association avec l'IVA, le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 % : 7,4 ; 12,6 ; P < 0,0001) (voir tableau 6). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique.
Voir le tableau 6 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans la population complète de l'étude.
Dans une analyse post hoc chez des patients ayant reçu récemment un modulateur de CFTR (N = 66) et des patients n'en ayant pas reçu récemment (N = 41), il a été observé une amélioration du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 7,8 % (IC à 95 % : 4,8 ; 10,8) et 13,2 % (IC à 95 % : 8,5 ; 17,9).

Tableau 6 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-103)
Analyse*	Statistique	TEZ/IVA en association avec l'IVA N = 52	IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA N = 55
Critère principal
VEMS initial	Moyenne (ET)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Variation absolue du VEMS à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (%)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 0,4 (0,9)	10,0 (7,4 ; 12,6) P < 0,0001 10,4 (0,9)
Principaux critères secondaires
Taux de chlorures dans la sueur initial (mmol/l)	Moyenne (ET)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (mmol/l)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 1,7 (1,8)	-45,1 (-50,1 ; -40,1) P < 0,0001 -43,4 (1,7)
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)	Moyenne (ET)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 4 par rapport au score initial (points)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -1,4 (2,0)	17,4 (11,8 ; 23,0) P < 0,0001 16,0 (2,0)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les principaux critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous TEZ/IVA en association avec l'IVA.

Étude 445-104
Dans l'étude 445-104, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 3,7 % du VEMS par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : 2,8 ; 4,6 ; P < 0.0001) (voir tableau 7). Les améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial, la région géographique et le génotype (F/Gating ou F/RF).
Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l'étude.
Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/Gating, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA (N = 50) et le groupe IVA (N = 45) était de 5,8 % (IC à 95 % : 3,5 ; 8,0). Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/RF, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA (N = 82) et le groupe TEZ/IVA en association avec l'IVA (N = 81) était de 2,0 % (IC à 95 % : 0,5 ; 3,4). Les résultats dans les sous-groupes de génotypes F/Gating et F/RF en termes d'amélioration du taux de chlorures dans la sueur et du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R concordaient avec les résultats globaux de l'étude.

Tableau 7 : Analyses du critère d'efficacité principal et des critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-104)
Analyse*	Statistique	Groupe contrôle† N = 126	IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA N = 132
Critère principal
VEMS initial	Moyenne (ET)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale (%)	Variation intragroupe (IC à 95 %) Valeur de P	0,2 (-0,7 ; 1,1) S/O	3,7 (2,8 ; 4,6) P < 0,0001
Principaux critères secondaires et autres critères secondaires
Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale comparativement au groupe contrôle (%)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P	S/O S/O	3,5 (2,2 ; 4,7) P < 0,0001
Taux de chlorures dans la sueur initial (mmol/l)	Moyenne (ET)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale (mmol/l)	Variation intragroupe (IC à 95 %) Valeur de P	0,7 (-1,4 ; 2,8) S/O	-22,3 (-24,5 ; -20,2) P < 0,0001
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale comparativement au groupe contrôle (mmol/l)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P	S/O S/O	-23,1 (-26,1 ; -20,1) P < 0,0001
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)	Moyenne (ET)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 8 par rapport au score initial (points)	Variation intragroupe (IC à 95 %)	1,6 (-0,8 ; 4,1)	10,3 (8,0 ; 12,7)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 8 par rapport au score initial comparativement au groupe contrôle (points)	Différence entre les traitements (IC à 95 %)	S/O	8,7 (5,3 ; 12,1)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous IVA ou sous TEZ/IVA en association avec l'IVA. † Groupe IVA ou groupe TEZ/IVA en association avec l'IVA.

Étude 445-105
L'étude 445-105 était une étude d'extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Des patients qui avaient participé à l'étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107) ont reçu l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA.
Dans l'étude 445-105, les patients randomisés dans les groupes contrôles des études principales ont présenté des améliorations des composants des critères d'évaluation de l'efficacité concordant avec celles observées chez les patients qui recevaient l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA dans les études principales. Les améliorations se sont maintenues chez les patients des groupes contrôles ainsi que chez les patients traités par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA dans les études principales. Une synthèse des résultats sur les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité est présentée dans le tableau 8.

Tableau 8 : Étude 445-105 - analyse des critères d'efficacité secondaires, population complète d'analyse (patients porteurs du génotype F/MF ou F/F)
Analyse	Statistique	À la semaine 192 de l'étude 445-105
		Placebo dans l'étude 445-102 N = 203	IVA/TEZ/ELX dans l'étude 445-102 N = 196	TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 52	IVA/TEZ/ELX dans l'étude 445-103 N = 55
Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale* (%)	n Moyenne des MC (IC à 95 %)	136 15,3 (13,7 ; 16,8)	133 13,8 (12,3 ; 15,4)	32 10,9 (8,2 ; 13,6)	36 10,7 (8,1 ; 13,3)
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale* (mmol/l)	n Moyenne des MC (IC à 95 %)	133 -47,0 (-50,1 ; -43,9)	128 -45,3 (-48,5 ; -42,2)	31 -48,2 (-55,8 ; -40,7)	38 -48,2 (-55,1 ; -41,3)
Nombre d'exacerbations pulmonaires pendant la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association†	Nombre d'événements Taux annuel d'événements estimé (IC à 95 %)	385 0,21 (0,17 ; 0,25)		71 0,18 (0,12 ; 0,25)
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale* (kg/m2)	n Moyenne des MC (IC à 95 %)	144 1,81 (1,50 ; 2,12)	139 1,74 (1,43 ; 2,05)	32 1,72 (1,25 ; 2,19)	42 1,85 (1,41 ; 2,28)
Variation absolue du poids par rapport à la valeur initiale* (kg)	n Moyenne des MC (IC à 95 %)	144 6,6 (5,5 ; 7,6)	139 6,0 (4,9 ; 7,0)	32 6,1 (4,6 ; 7,6)	42 6,3 (4,9 ; 7,6)
Tableau 8 : Étude 445-105 - analyse des critères d'efficacité secondaires, population complète d'analyse (patients porteurs du génotype F/MF ou F/F)
Analyse	Statistique	À la semaine 192 de l'étude 445-105
		Placebo dans l'étude 445-102 N = 203	IVA/TEZ/ELX dans l'étude 445-102 N = 196	TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 52	IVA/TEZ/ELX dans l'étude 445-103 N = 55
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R par rapport au score initial* (points)	n Moyenne des MC (IC à 95 %)	148 15,3 (12,3 ; 18,3)	147 18,3 (15,3 ; 21,3)	33 14,8 (9,7 ; 20,0)	42 17,6 (12,8 ; 22,4)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IMC = indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance. * Valeur initiale = valeur initiale dans l'étude principale. † Pour les patients qui étaient randomisés dans le groupe IVA/TEZ/ELX, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données des études principales et les données jusqu'à la semaine 192 de traitement dans l'étude 445-105 (N = 255, dont 4 patients qui ne sont pas entrés dans l'étude d'extension 445-105). Pour les patients qui étaient randomisés dans le groupe placebo ou TEZ/IVA, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données jusqu'à la semaine 192 de traitement dans l'étude 445-105 uniquement (N = 255).

Population pédiatrique
Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans
Étude 445-106
Dans l'étude 445-106, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées jusqu'à la semaine 24 chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de la pharmacocinétique et de l'efficacité.
Voir le tableau 9 pour une synthèse des résultats sur les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité.

Tableau 9 : Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population complète d'analyse (N = 66) (étude 445-106)
Analyse	Valeur initiale, moyenne (ET)	Variation absolue jusqu'à la semaine 12 Variation intragroupe (IC à 95 %)	Variation absolue jusqu'à la semaine 24 Variation intragroupe (IC à 95 %)*
VEMS (%)	n = 62 88,8 (17,7)	n = 59 9,6 (7,3 ; 11,9)	n = 59 10,2 (7,9 ; 12,6)
Score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)	n = 65 80,3 (15,2)	n = 65 5,6 (2,9 ; 8,2)	n = 65 7,0 (4,7 ; 9,2)
Z-score de l'IMC pour l'âge	n = 66 -0,16 (0,74)	n = 58 0,22 (0,13 ; 0,30)†	n = 33 0,37 (0,26 ; 0,48)‡
Z-score du poids pour l'âge	n = 66 -0,22 (0,76)	n = 58 0,13 (0,07 ; 0,18)†	n = 33 0,25 (0,16 ; 0,33)‡
Z-score de la taille pour l'âge	n = 66 -0,11 (0,98)	n = 58 -0,03 (-0,06 ; 0,00)†	n = 33 -0,05 (-0,12 ; 0,01)‡
Nombre d'exacerbations pulmonaires††	S/O	S/O	n = 66 4 (0,12)§
ICP2,5	n = 53 9,77 (2,68)	n = 48 -1,83 (-2,18 ; -1,19)	n = 50 -1,71 (-2,11 ; -1,30)
ET : écart-type ; IC : intervalle de confiance : VEMS : volume expiratoire maximum par seconde en pourcentage de la valeur théorique ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle ; S/O : sans objet ; ICP : index de clairance pulmonaire. * Les données de toutes les visites de suivi n'étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d'impact sur les données de la semaine 12. † Évaluation à la semaine 12. ‡ Évaluation à la semaine 24 †† Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l'antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d'au moins 4 des 12 signes/symptômes sino--pulmonaires prédéfinis. § Nombre d'événements et taux annuel d'événements estimé déterminé sur la base de 48 semaines par an.

Étude 445-107
L'étude 445-107 est une étude d'extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de
192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement IVA/TEZ/ELX à long terme chez des patients qui ont terminé l'étude 445-106. Les critères d'efficacité étaient évalués en tant que critères d'évaluation secondaires. L'analyse de la partie A portant sur 64 patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus a été effectuée à la semaine 96. Après 96 semaines supplémentaires de traitement, les patients ont présenté les améliorations du VEMS, du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R et de l'ICP_2,5 qui étaient maintenues, ce qui concordait avec les résultats observés dans l'étude 445-106.
Étude 445-116
Dans l'étude 445-116, le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'ICP_2,5 (critère d'évaluation principal) jusqu'à la semaine 24. La moyenne des moindres carrés de la différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA et le groupe placebo de la variation absolue de l'ICP_2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,26 (IC à 95 % : -2,71 ; -1,81 ; P < 0,0001).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la
population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).